月经性偏头痛诊治研究进展

江 艳 综述，黄珍伦 审校

(重庆市巴南区中医院内二科，重庆 410001)

偏头痛是临床常见的头痛，与月经周期密切相关的偏头痛被称为月经性偏头痛(MM)。MM是一种顽固性偏头痛，其症状重并且容易反复，对药物治疗不敏感，远期疗效欠佳，致残水平高且疼痛发作时间长[1]。MM包括2种：单纯性月经性偏头痛(PMM)和月经相关性偏头痛(MRM)。MM的发病机制至今尚未完全阐明，目前认为其与激素撤退和基因异常相关[2]。治疗上多采用5-羟色胺受体激动剂(曲普坦类)、激素、前列腺素合成抑制剂及联合治疗，缓解期预防性治疗包括短疗程月经前预防性治疗及连续激素治疗。因此，深入探索MM，对解除疾病困扰，提高患者的学习、工作、生活质量具有重要的现实意义。本文将对MM的流行病学、诊断、发病机制和治疗进行综述，为MM诊治提供证据。

1 MM的流行病学

国际头痛协会头痛分类(ICHD)-3 beta版将MM归为无先兆偏头痛的亚型。美国的一项研究显示，1年内女性偏头痛的患病率比男性高出3倍，终生发病率也高出2倍。有调查研究发现，女性偏头痛患者中，MM占60%[3]。

PMM在美国患病率为1%，而MRM的患病率为6%～7%；MRM在德国患病率为3%；在挪威，MM的患病率为7.6%，无先兆性MM患病率为6.1%，先兆性MM患病率为0.6%，占女性偏头痛患者的22%。大于20%的女性在育龄期发生偏头痛，大约80%患者在妊娠期间会发生偏头痛[4]。相比其他时候发生的偏头痛，MM持续时间更长、症状更严重、对治疗反应更差、更容易复发，并且对患者的生活、工作影响更大，极易对患者学习、工作、生活造成不良影响[1]。我国目前尚缺乏大范围的MM流行病学研究[5]。

2 MM的诊断

MM的定义首先在1988年的ICHD-1版本中出现，但当时还没有明确的诊断标准。在2004年的ICHD-2版本诊断附录中，MM的定义为无先兆性偏头痛，发生在月经的前2 d至月经期的第3天，在3个月经周期中至少有2个月经周期发生头痛；MM分为PMM和MRM。PMM在月经期有头痛，在月经期外的其他时间无偏头痛发作；MRM除了在月经期有头痛外，在月经周期的其他时间亦可发生头痛。2013年ICHD-3 beta版中的诊断标准与2004年的ICHD-2版本无变化。2018年的ICHD-3对MM的诊断标准进行了更新[6]。新的诊断标准除了包括无先兆性偏头痛的PMM和MRM，还包括了有先兆性偏头痛的PMM和MRM。MM定义为月经的前2 d至月经期的第3天，至少3个月经周期有2个月经周期发生偏头痛。月经没有0天的定义。值得注意的是，其月经的诊断标准需要考虑子宫内膜出血是由正常月经周期所致，还是由联合口服避孕药或周期性激素替代治疗引起的外源性孕激素类药物撤退所致。因此，从ICHD-3指南来看，正常月经周期导致的子宫内膜出血、外源性孕激素类药物撤退导致的子宫内膜出血所引起的头痛机制也可能不同，应该对不同的人群分别进行研究。

因MM在ICHD-3指南中仍然放在附录中，并且目前采用3个月经周期中至少2个月经周期有偏头痛的发生作为诊断标准(2/3标准)。此诊断方法虽然敏感，但缺乏特异性，而MM的病理生理学亦至关重要。因此，有研究采用数学模型方法来模拟偏头痛的发生，采用统计学标准来诊断MM(sMM)[7]。研究发现，sMM较2/3标准更优，2/3标准最大的敏感性只在3个月经周期，而sMM可对更多的月经周期提供特异性更高的诊断。

3 MM的发病机制

3.1雌激素撤退机制 月经周期产生主要是下丘脑、垂体、卵巢、子宫内膜的协调作用引起。尽管其他激素和生化在月经周期的变化与MM相关，但认为雌激素撤退效应是最主要的诱发因素。

雌激素撤退引起头痛的假设在1972年就有描述并得到证实。进一步的研究发现，月经激素的模式和雌激素水平对偏头痛的发作亦有影响。最近的研究评估了不同女性的激素水平、变化率与偏头痛发生的关系，其主要比较偏头痛女性排卵周期的激素水平峰值、每天平均水平、每个激素高峰期后5 d内每天激素的下降率[8]。研究发现，偏头痛患者和无偏头痛患者的雌激素高峰水平与每天的激素水平并无差异，但偏头痛患者在黄体后期(月经来潮之前)的雌激素水平下降更快。雌激素下降率与偏头痛患者在偏头痛发生周期中是否有头痛无关。这些研究发现表明，偏头痛与患者黄体后期雌激素的快速下降有关。

卵巢激素的周期性可调节其他慢性非肿瘤性疼痛，包括子宫内膜异位疼痛，同时也参与MM发生。相关研究证实，月经的周期性疼痛均依赖于雌激素和卵巢激素。雌激素水平的下降会引起前列腺素(PGs)的增加。PGs水平从卵泡期到黄体期增加约3倍，并在月经期进一步增加。因此，PGs在MM中可能起重要作用。卵巢类固醇激素水平、雌激素和PGs的波动影响三叉神经血管系统的降钙素基因相关肽(CGRP)。

在卵巢切除小鼠和正常小鼠的研究中发现，雌激素受体(ESR)介导机制容易发生扩散性抑制事件和疼痛扩散。因此，当大量的激素水平波动时，雌激素在偏头痛中会起多种功能作用。对于FHM1突变雌性小鼠，性腺激素会介导皮质扩散性抑制的敏感性调节。同时，对野生型和R192Q纯合突变小鼠研究发现，子宫切除和衰老影响皮质扩散性抑制的敏感性。

血清激活系统和卵巢激素在偏头痛的病理中起着复杂和相互联系的作用。5-羟色胺酸的皮质扩散性抑制效应不仅在卵巢性激素出现时发挥作用，并在卵巢切除术并长期对发情期的雌激素动物产生更多抑制效应[9]。雌激素和ESR广泛在脑和三叉神经血管系统表达。ESR在月经周期随着雌激素水平的变化而变化。ESR主要位于中脑导水管周围灰质、丘脑、杏仁核及脑部主要控制疼痛感觉的区域。性腺激素的周期性波动通过大脑直接改变神经元、神经胶质和星形胶质细胞的细胞功能。雌激素可能影响脑部潜在的、与偏头痛相关的行为，如痛觉超敏、情绪改变和食欲。

3.2 基因调控机制 尽管认为雌激素水平与MM相关，但雌激素代谢相关基因如COMT、CYP1A1、CYP19A1与MM无关[10]。ESR1的变体亦发现与MM无关，但肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、含核膜蛋白重复序列的血影蛋白1(SYNE1)的ESR1相邻基因SNPS与MM相关。其原因可能是由于TNF-α是促炎因子，在感染过程中使雌激素、前列腺素与MM建立联系。另外，SYNE1通常直接与ESR相近，且SYNE1的多态性与雌激素介导的其他事件相关。

另外，神经菌毛素-1(NRP1)编码跨膜蛋白，并作为跨膜蛋白的受体，参与神经血管组织和月经MM相关的信号通路。因此，作者认为NRP1作为转膜蛋白，在MM的病理生理和病因方面起重要作用[11]。

4 治 疗

4.1西药治疗 目前无有效治疗偏头痛的药物。常规用于治疗偏头痛的药物也可用于PMM和MRM的治疗。由于MM的持续性和严重性，需要探索抗偏头痛的药物。针对MM的药物并不能保证特异有效，且ICHD-3没有给予任何治疗药物推荐。因此，针对症状和预防性治疗并不能满足临床治疗的需要。

急性期的治疗主要包括5-羟色胺受体激动剂曲普坦类、非甾体抗炎药和麦角碱衍生物[12]。在随机双盲研究中发现，利扎曲普坦联合地塞米松较单一利扎曲普坦治疗更有效，但相应的不良反应更重。在急性期MM的治疗研究中发现，弗罗夫特里普坦和右旋酮洛芬联合应用较单一的弗罗夫特里普坦效果更好。由于MM的患者并不是对所有治疗有效，因此，可以进行预防性治疗。对于月经周期规律的女性，短期的预防性药物治疗在月经期或月经前几天应用有效。但对月经周期不规律的患者，持续的预防性用药可能更能使患者获益。短期和持续预防性药物治疗有很多选择[12]，但是大多数研究发现，预防MM和MRM治疗的策略都不理想[12]。在月经期短期预防的药物主要是特里普坦、雌激素和奈普生，持续预防药物主要是激素类避孕药[12]

偏头痛的女性血管性疾病危险因素增加，且女性使用激素类避孕药会增加中风的风险，导致临床对于是否对偏头痛女性使用激素类避孕药持有不同的意见[13]。对于有器质性血管病变的MM女性，口服避孕药可能会导致血管意外事件风险的增加，应该劝导这些患者不要口服避孕药[14]。系统性分析研究发现，孕激素对偏头痛女性获益[15]。仅仅有2个小样本研究了植物雌激素和从大豆中衍生的雌激素在MM预防中的应用。尽管2种药物提高了临床疗效，但其证据力度较低。非侵袭性迷走神经刺激的预防方法可减少MM和MRM的发作时间，对MM和MRM急性期止痛有效，且不增加任何治疗相关的安全性和耐受性问题[16]。另外，有研究发现夫罗曲坦和口服避孕药联合使用时，患者能够减少疼痛。目前可利用的资料表明，阿莫曲普坦、那拉曲坦、舒马普坦、左米曲坦用于急性期治疗，夫罗曲坦、那拉曲坦和左米曲坦用于预防性治疗[12]。保妥适在MM的治疗中可能有效，但目前缺乏临床研究数据[17]。一个随机双盲、安慰剂对照的试验对CGRP受体拮抗剂Telcagepant在MM的安全性和有效性进行了研究，入组患者至少发生3个月MM，在月经期每天口服Telcagepant 140 mg，连续7 d，研究总共观察6个月。研究结果发现，Telcagepant可减轻月经期的头痛，患者耐受性较好，但患者转氨酶升高并且不能减少每个月头痛发生的频率[18]。3个针对CGRP或其受体的抗体的药物目前已被美国食品药品监督局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准临床应用[19-21]。另外1种用于偏头痛的预防药物正在等待批准中。进一步的研究主要聚焦这些药物在PMM和MRM的作用，但Ditans、gepants和抗CGRP抗体的问世代表了MM急性期治疗的主要进展[22]。

MM是临床常见的偏头痛。目前无有效治疗和预防MM的方法。MM严重影响患者每天的生活，治疗PMM和MRM至关重要。单克隆抗体的出现在偏头痛乃至MM的治疗中是一个非常重要的进展。4.2中药治疗 MM在中医认为属于“经行头痛”范畴。《张氏医通》有“每遇经行辄头痛”的记载，指每于经行前后或正值经期，出现以头痛为主症的病证。女子以肝为本，以血为用，肝主疏泄、主藏血，肝气疏则经行通畅，若肝气郁结，则气滞血瘀，阻滞脑络，或气上逆，痹阻脑窍；或肝气虚弱，气血不足，清窍失养均导致偏头痛的发生，而经期女性，气血亏虚，会诱发或加重偏头痛的发生。清代傅山提出该病机制为情志不畅、肝气不疏致气机阻滞、瘀血内停，值经行时阴血下聚，冲气夹瘀上逆，脑络阻滞故头痛。其在《傅青主女科》中记载到:“经欲行而肝不应，则拂其气而痛生”。中医对经行头痛的治疗主要包括中药内服及针灸。现代中医金季玲认为，女子以血为用，肝藏血，肝肾同源，气血下注冲任而为月经，经期情志内伤，肝气郁结，气郁化火伤阴，肾阴不足，肝气上扰清窍而发为经行头痛。故经行头痛多因肝郁、血虚、瘀血所致[23]。法当疏肝通络，养血活血。逍遥散方出宋朝《太平惠民和剂局方》，是临床常用的有效名方之一。此方中既有疏肝解郁的柴胡作为君药，使肝气得以调达；亦有酸苦微寒的白芍作为臣药，养血敛阴，柔肝缓急；白术、茯苓健脾去湿，使运化有权，气血有源，炙甘草益气补中，缓肝之急，为佐药；当归甘辛苦温，养血活血；用法中加入薄荷少许，疏散郁遏之气，透达肝经郁热；烧生姜温胃和中，为使药。诸药合用，使肝郁得疏，血虚得养，气血兼顾，体用并调，肝脾同治。气虚者加党参、炙黄芪；血瘀者加桃仁、红花；痰湿者加半夏、陈皮；失眠者加酸枣仁、柏子仁。

中医治疗MM目前虽有某些临床研究，但研究病例中缺少对本病完整、系统的辨证标准，缺乏高质量的证据，临床多种处方并存，无统一的规范[1]。

4.3穴位注射疗法 穴位注射疗法将穴位和药物有机结合，发挥疏通经络、理气活血的功效，临床用于偏头痛治疗能明显缓解疼痛症状[24]。此种给药途径特异性强，减少了用药量及不良反应，提高了疗效。穴位注射方法不单纯是针刺穴位作用和药物作用简单相加，穴位注射是在针刺对机体进行了整体、良性调整的前提下开展，克服了药物的某些反应，使药物作用呈几何式放大。古今医家临床上多采用风池穴治疗偏头痛。古有《针灸资生经》:“风池疗脑痛”。《胜玉歌》:“头风头痛灸风池”。温鸿源等[25]研究发现，风池穴穴位注射或配合其他疗法治疗偏头痛，有良好的镇痛效应。

4.4冥想训练 情绪和睡眠在诱发相关头痛中发挥着重要因素。女性更易受情绪或压力的影响，而女性患者存在睡眠问题，受睡眠因素的影响亦大[26]。可见，抑郁、焦虑、睡眠因素在偏头痛的发生、发展中起重要作用。因此，调控患者情绪和睡眠，对MM的发生和控制至关重要。

冥想训练具有降低认知行为习惯化倾向，可对行为内部步骤重新获得注意和觉察[27]。在精神压力减缓和注意力集中的前提下进行深长而缓慢的呼吸，吸气时交感神经兴奋，使人放松，平衡和谐；处于焦虑或紧张状态下进行慢而深的呼吸，可纠正植物神经功能与雌孕激素水平失调，从而减轻MM疼痛程度、发作频率和时间。赵静等[28]对38例MM患者进行了研究，于月经前6 d开始行星状神经节阻滞，隔日1次，每3次为1个疗程，总共治疗3个疗程。同时，进行同步冥想训练，每天2次，每次持续30 min，直至经期结束，总共3个疗程(3个月经周期)。所有患者均于治疗后3、6个月观察镇痛效果、头痛发作频率及时间。研究发现，治疗后所有患者视觉模拟评分均低于治疗前，发作频率及头痛时间均较治疗前降低或减少[28]。提示冥想训练通过降低认知行为习惯化倾向，可缓解MM患者焦虑抑郁情绪，改善睡眠状态，在MM的治疗中具有重要作用。

5 小 结

综上所述，MM在女性中患病率高，患病程度较为严重，持续时间较长，传统药物的治疗效果差。尽管雌激素水平突发性降低与MM的相关性已得到公认，但确切的发病机制还不是十分明确，临床治疗策略有一定争议。穴位注射疗法将穴位和药物有机结合，发挥疏通经络、理气活血的功效。冥想训练通过降低认知行为习惯化倾向，缓解MM患者焦虑抑郁情绪，改善睡眠状态，在MM的治疗中具有重要作用。单克隆抗体是偏头痛治疗中的新靶点及新途径，但需要进一步深入研究[22]。