网膜素1在心血管疾病中的研究进展*

杨德忠 综述，傅春江 审校

(1.陆军军医大学大坪医院心血管内科，重庆 400042;2.重庆市荣昌区人民医院心血管内科，重庆 402460)

随着人们物质生活的不断改善，肥胖已经成为普遍的健康问题。不断增加的证据表明，肥胖是多种威胁人类健康疾病的危险因素。研究指出，脂肪组织不仅起着脂肪储存的作用，更是重要的内分泌器官，能分泌大量的脂肪因子(例如脂联素、瘦素、抵抗素等)。这些脂肪因子在调控代谢稳态、炎性反应、氧化应激等方面具有重要作用，与心血管疾病的发生、发展有着密切的联系[1]。网膜素是近年新发现的一种脂肪因子，广泛分布于内脏脂肪组织。最初网膜素在网膜脂肪cDNA库被发现，人类该基因位于染色体1q22-q23区，该蛋白由313个氨基酸组成，相对分子质量为35×103。在人体中，网膜素有2种亚型，即网膜素1和网膜素2，以网膜素1的表达为主，在血液循环中也能检测到该亚型的表达[2]。研究发现，网膜素1在炎症、胰岛素抵抗、内皮功能调控等方面中都起到了积极的调控作用，与心血管疾病具有密切关系，可能是治疗心血管疾病的潜在靶点。本文就网膜素1在心血管疾病中研究进展综述如下。

1 网膜素1与心血管疾病的相关性

1.1网膜素1与冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征等，目前其发病率及致死率逐渐升高，对人类健康造成了较大的威胁。随着研究的增加，越来越多的研究者发现，肥胖与心血管疾病患病率及致死率的增加有密切联系。网膜素1是一种新型脂肪来源的分泌因子，相比于健康人群，肥胖患者中网膜素1的水平显著降低。因此，网膜素1与心血管疾病之间的关系已经成为近年来的研究热点。

BAIG等[3]在一项纳入了122例急性心肌梗死患者、52例健康人群的病例对照研究中发现，与健康人群比较，急性心肌梗死患者血清中网膜素1水平显著降低，急性心肌梗死的发生与网膜素1水平呈负相关，且血清中网膜素1的水平与受试者的体重、体重指数(BMI)、腰围有显著关系。另有研究中亦发现，与对照组比较，急性心肌梗死患者入院时血清中网膜素1的水平明显降低，而促炎因子白细胞介素(IL)-18显著升高。Zhu等[4]也在首发前壁ST段抬高心肌梗死患者中发现，患者入院时血清中网膜素1水平最高，在随后的72 h内迅速降低；入院时网膜素1较高水平组心肌梗死后72 h肌酸激酶同工酶峰值和N-末端脑钠肽峰值显著低于对照组，且该组患者早期及心肌梗死后3个月左心室射血分数得到明显改善，提示网膜素1可能具有减少心肌坏死，改善心肌梗死后心功能的作用。网膜素1与冠心病在不同的亚组人群(如年轻人群、老年人群、男性及绝经后女性)中也具有相关性[5-7]。在绝经后女性中，血清网膜素1水平降低与冠心病的严重程度相关。还有研究指出，血清中网膜素1水平的升高与冠心病患者冠状动脉侧支循环发育良好相关，表明网膜素1具有保护心脏的作用[8]。

为了验证网膜素1对于心脏的保护作用，有学者在小鼠上通过腺病毒过表达网膜素1及外源性给予网膜素1蛋白2种方法干预，发现网膜素1通过AMPK和Akt依赖的机制抑制心肌细胞凋亡，从而减轻心脏的急性缺血性损伤。学者进一步构建脂肪特异性过表达网膜素1的转基因小鼠，证实网膜素1对心脏损伤具有保护作用。

也有部分研究结果不同。NIERSMANN等[8]对糖尿病患者进行了长达14年的随访研究，结果发现在调整了生活方式因素后的模型中，高浓度网膜素1与心肌梗死的发生存在密切关系，并增加糖尿病患者发生心血管事件的风险。网膜素1的高水平可能是机体一种补偿性的上调，但还不足以发挥对心血管的保护作用。MENZEL等[9]在基于人群的欧洲癌症与营养前瞻性研究(EPIC)——Potsdam队列研究中证实，网膜素1的增加与卒中发生相关，但与心肌梗死发生无关。

尽管目前还需要更多的研究探索网膜素1在冠心病中的作用，但已有的研究指出了网膜素1的重要地位，网膜素1可能是冠心病治疗的一个全新靶点。

1.2网膜素1与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化已经成为常见的血管问题，是机体对血管损伤做出一个复杂反应过程。在一项纳入了300例颈动脉粥样硬化患者的研究中发现，与对照组比较，重度及轻度颈动脉狭窄患者血清中网膜素1水平都显著降低[9]，表明颈动脉斑块严重性可能与血清低网膜素1水平有关。XU等[10]也报道，在颈动脉斑块不稳定的缺血性卒中患者中，其血清网膜素1水平明显低于颈动脉斑块稳定的患者。在代谢综合征患者中，其网膜素1水平与颈动脉内膜-中层厚度呈负相关。在外周动脉疾病患者中，血清网膜素1显著降低，其降低与外周动脉疾病的严重程度具有强烈相关性。上述研究结果表明，网膜素1在动脉粥样硬化中具有重要作用，网膜素1可能是评价动脉粥样硬化进展的一个有效指标。动物实验中也证实网膜素1对动脉粥样硬化具有改善作用。研究通过微量泵给予载脂蛋白E缺陷(apoE-KO)小鼠持续4周的网膜素1给药，发现能有效减少单核/巨噬细胞、平滑肌细胞和胶原纤维水平，延缓主动脉粥样硬化病变的发展[11]。

动脉钙化被认为是亚临床动脉粥样硬化的标志物及心血管事件风险增加的预测因子之一。动脉钙化能较好地预测普通人群10年心血管事件的发生风险[12]。XU等[13]构建了网膜素1基因敲除及过表达小鼠，并通过5/6肾切除加高磷饮食诱导动脉钙化模型。结果发现，网膜素1的敲除会进一步加重小鼠的动脉钙化，而过表达网膜素1能明显抑制模型诱导的动脉钙化。

上述研究结果充分表明了网膜素1在评价动脉粥样硬化进展及改善动脉粥样硬化中的重要作用，可能为动脉粥样硬化的治疗提供了一个新的靶点。

1.3网膜素1与心力衰竭 随着对网膜素1与心血管疾病相关性研究的深入，研究者发现网膜素1可能是预测心力衰竭预后的一个潜在指标。HUANG等[14]发现，伴有明显心力衰竭的扩张型心肌病患者循环中，网膜素1水平降低。血清网膜素1水平可能与心力衰竭的严重程度有关。作者还进一步指出，与血清网膜素1水平高的患者比较，血清网膜素1水平低的患者发生心脏事件的风险更高，提示血清网膜素1水平可以预测心力衰竭患者心脏事件的风险。该结果也得到了其他研究者的证实[15]。

1.4网膜素1与其他心血管疾病 近年来，研究者发现网膜素1与房颤具有相关性。TAO等[16]发现，房颤患者血清中网膜素1水平低于对照组，持续性房颤患者血清中网膜素1水平低于阵发性房颤患者。进一步分析发现，房颤患者血清网膜素1水平降低与左房扩张有关。结果表明，血清中网膜素1的水平与房颤具有相关性。另外，CHEN等[17]指出，网膜素1与心脏瓣膜病患者心房颤动有关，与非房颤患者比较，房颤患者心外膜脂肪组织和右心耳组织中网膜素1的表达下调。

高血压已经成为危害人类健康的主要心血管疾病之一，且其发病率依然呈出逐年上升趋势。高血压可以导致多个靶器官损伤，最终损伤相关血管系统进而引发死亡。在对网膜素1的研究中发现，相比于血压正常组，高血压组患者血清中网膜素1水平降低；与一级高血压患者比较，二级高血压患者血清中网膜素水平进一步降低[18]。但由于该试验样本数的限制，该研究并没有评估网膜素1在高血压预后中的预测价值。另一项研究中指出，高血压患者血清中网膜素1水平显著高于对照组，并且随着高血压分级的增加，网膜素1水平有增加的趋势，但数据还缺乏显著差异[19]。2个研究的结果存在不同，这可能是因为样本量较小，后期还需要进一步的大样本人群研究来明确网膜素1与高血压之间的相关性。在动物实验中，DONG等[20]发现，与野生型小鼠比较，网膜素1基因敲除小鼠血压是明显升高，表明网膜素1与高血压之间的关系不可忽略，但需要进一步人群和动物研究，说明网膜素1在高血压发生、发展中的作用。

2 网膜素1改善心血管疾病的机制

2.1网膜素1与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指机体在正常分泌胰岛素水平情况下，靶器官或靶细胞表现出对胰岛素生理反应的缺陷，从而导致正常水平胰岛素在机体内产生的生物学效应降低，引起某些心血管疾病的发生、发展。大量研究已经证实，胰岛素抵抗与冠心病、心力衰竭、高血压等心血管疾病具有密切的相关性[21]。

血清中网膜素1的水平与胰岛素抵抗呈负相关。2型糖尿病患者血清网膜素1水平明显低于对照组，且网膜素1可以作为糖尿病并发症风险发生的一个预测指标[22-23]。在男性2型糖尿病患者接受6个月的胰岛素治疗后，血清中网膜素1水平明显升高[24],提示网膜素1具有改善胰岛素抵抗的作用。YANG等[2]在体外试验中发现，体外给予重组网膜素蛋白对人皮下脂肪细胞和大网膜脂肪细胞的基础葡萄糖摄取无影响，但对胰岛素刺激的葡萄糖摄取有显著促进作用，无论有无胰岛素存在，网膜素1都能促进AKT的磷酸化。这一结果证实，网膜素1对于胰岛素抵抗具有改善作用。进一步体外试验中，作者对糖尿病患者心外膜脂肪组织的心肌细胞进行干预，发现外源性给予网膜素1能改善因干预而引起的收缩障碍及胰岛素抵抗，表明网膜素1对心脏的保护作用。

2.2网膜素1与内皮及血管功能 内皮及血管功能障碍在心血管疾病的发生、发展中具有重要作用。在体外实验中，过表达网膜素1能增加小鼠缺血局部毛细血管密度，从而促进缺血诱导的血管重建；重组网膜素蛋白促进内皮细胞分化为血管样结构，同时还能减少内皮细胞的凋亡。网膜素1的上述作用主要是通过激活Akt-eNOS信号途径来实现。研究报道，eNOS信号在调控血管功能中发挥重要作用。从这一结果不难推测，网膜素1可以通过改善内皮，从而调节血管功能。有学者发现，网膜素可以引起去甲肾上腺素预处理后收缩的大鼠主动脉舒张，这种内皮依赖性的舒张作用可能是通过增加eNOS的磷酸化刺激内皮细胞产生一氧化氮来实现。同时，网膜素对去甲肾上腺素处理后的大鼠肠系膜动脉也有舒张作用。有学者对网膜素在调控血压中的作用进行了研究。网膜素正常对Wistar大鼠血压无影响，但能有效降低去甲肾上腺素诱导高血压大鼠的收缩压，对舒张压影响不大。而在去甲肾上腺素诱导的一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)处理后的大鼠中，网膜素并不能降低升高的收缩压。进一步对一氧化氮介导内皮依赖性舒张功能受损的自发性高血压大鼠(SHR)进行研究，发现网膜素也不能降低去甲肾上腺素诱导的血压升高。最终，证实网膜素至少部分通过一氧化氮介导的内皮依赖性机制，抑制激动剂诱导的血压升高。另外，BRUNETTI等[25]对正常血压大鼠进行持续腹腔给予网膜素1干预14 d后，检测到给药后血浆中L-瓜氨酸(一种L-精氨酸产生一氧化氮的标志物)水平显著升高，大鼠的平均动脉压显著降低。表明网膜素1的降压作用可能是通过刺激血管系统中一氧化氮的产生来实现。研究结果表明，网膜素1通过调控内皮功能进而发挥对血压的调节作用。

2.3网膜素1与炎性反应 动脉粥样硬化是一种危害人类健康的慢性心血管疾病，也是一种慢性炎症性疾病，该疾病相关炎症是由促炎细胞因子、炎症信号通路、生物活性脂质和黏附分子介导的[26]。炎症是动脉粥样硬化发生、发展的基础，而动脉粥样硬化是冠心病等心血管疾病发生的病理基础。在动脉粥样硬化的早期，内皮损伤后IL-8、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白等炎症细胞因子的表达上调，单核巨噬细胞、淋巴细胞等黏附并浸润动脉壁，进一步地演变成泡沫细胞。在动脉粥样硬化发展后期，大量巨噬细胞和其他炎症细胞因子渗入动脉壁，分泌基质金属蛋白酶，降解斑块中的胶原纤维，进而导致斑块破裂、出血和血栓形成。因此，有效抑制炎性反应对于动脉粥样硬化及相关心血管疾病的治疗有着不可缺少的作用。

WATANABE等[19]对原代培养的人单核细胞中进行试验，结果表明网膜素1蛋白并不影响单核细胞向巨噬细胞分化，但能将促进炎症的M1型巨噬细胞向抗炎的M2型巨噬细胞转变。网膜素1还能显著抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人单核巨噬细胞向泡沫细胞演变。另外，网膜素1连续给药4周后，载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块中单核/巨噬细胞浸润明显减少。WANG等[27]发现，网膜素1能显著抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中炎症细胞因子及促炎因子的表达，其通过抑制细胞核p65积聚和核因子κB(NF-κB)启动子活性来实现对NF-κB通路激活的抑制作用。在人的脐静脉内皮细胞中，网膜素1通过激活AMPK/eNOS/NO通路抑制JNK的激活，进而抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导内皮细胞环氧合酶-2(COX-2)的表达，从而发挥抗炎作用。

黏附分子在动脉粥样硬化发生、发展的早期有重要作用。已有的研究发现，网膜素1对于黏附分子的表达有显著影响。在大鼠离体胸主动脉上，网膜素通过抑制平滑肌细胞中TNF-α诱导的p38和JNK磷酸化，减少VCAM-1的表达，减少单核细胞与平滑肌细胞的黏附，从而发挥抗炎作用。在人脐静脉内皮细胞中，网膜素能抑制TNF-α诱导ICAM-1、VCAM-1的上调，降低巨噬细胞对内皮细胞的黏附能力。这主要是通过抑制TNF-α诱导的内皮细胞的细胞外调节蛋白激酶活性及磷酸化、NF-κB活性来实现。

网膜素1不仅能调控炎症，还与炎症细胞因子的水平具有相关性。PAN等[27]比较了对照组、糖调节受损及2型糖尿病患者血清中网膜素1、TNF-α和IL-6的水平，发现血清中网膜素1水平与TNF-α、IL-6水平呈负相关。在冠心病患者中，也发现了血清中网膜素1水平与IL-6水平呈负相关。在动物实验中，网膜素1基因的过表达能显著降低TNF-α和IL-6的表达水平[20]。上述研究进一步,表明网膜素1与炎症之间具有密切关系。

网膜素具有改善巨噬细胞的抗炎表型、减少巨噬细胞浸润、抑制炎症信号通路、抑制黏附分子表达、减少促炎症细胞因子等作用，表明网膜素在动脉粥样硬化及以动脉粥样硬化为病理基础的相关心血管疾病中具有不可忽略的治疗作用。

3 小结与展望

脂肪因子在心血管疾病中的重要作用已经得到了越来越多的证实。网膜素1作为一种新的脂肪因子，与冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭、房颤、高血压等心血管疾病的相关性也已得到证实。网膜素1可能通过改善胰岛素抵抗、改善内皮功能、调控炎症等，在心血管疾病中起到积极的治疗作用。但目前其具体的相关机制还尚不十分清楚，仍需要大量的研究进行阐述。另外，对于网膜素1能否在相关疾病中作为预测心血管疾病发生风险的预测因子，尚需要更多的临床研究证实。