左心室逆重构在心力衰竭中的研究新进展

孙悦宁 富路

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率一直居高不下。中国的一项流行病学调查显示，35～74岁成人HF患病率为0.9%[1]。因此，关于如何改善HF的预后一直是心血管内科亟需解决的问题。近年来，随标准化抗HF药物、器械治疗的不断发展和完善，HF的病死率明显降低。且患者常伴随左心室容积和质量不同程度的降低，部分心室甚至恢复至正常形态大小，这种变化被称为左心室逆重构(left ventricular reverse remodeling，LVRR)。及早地预测和诱导LVRR是逆转HF的关键步骤，现以此关键点为中心展开综述。

1 LVRR的定义及意义

左心室重塑是指因心肌损伤和/或负荷(包括压力负荷和容量负荷)增加，细胞基因组表达改变导致分子、细胞和间质发生变化，临床上主要表现为左心室形态、结构及功能的改变。左心室重塑最初被认为是心脏发生不可逆的扩大和功能障碍。但过去20多年的临床研究表明应用某些药物，如血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和β受体阻滞剂等，以及经心脏再同步化治疗(cadiac resyn-chronization therapy，CRT)后，心脏的大小及功能可在一定程度上得到改善，由此引入LVRR的概念。LVRR被广泛定义为HF患者扩大的左心室自发地或在治疗性干预下部分或完全恢复正常的左心室几何学结构和功能状态，并伴有症状的改善[2]。

目前，评价LVRR最常用的方法是超声心动图，主要测量左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和/或左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)的变化情况。但针对LVRR的诊断标准，迄今为止尚未统一。较为常用的评价标准是LVEF绝对值较基线提高≥10%且LVEF≥50%，同时LVEDd绝对值较基线缩小≥10%且LVEDd≤55 mm[3]。

已有证据阐明LVRR在HF预后中的重要性，治疗后出现心室缩小或LVEF增加的患者有更好的生活质量。Matsumura等[4]对59例扩张型心肌病患者进行回顾性分析，发现19例存活超过12年的患者中有37%出现LVRR，LVEDd明显减小，LVEF增加，且预后良好，而在33例死亡或接受心脏移植的患者中未发现LVRR。在另一项纳入69 766例HF患者的荟萃分析中也评估了LVRR，与LVEF未改善的患者相比，LVEF改善的患者死亡率降低49%；经回归分析得出平均LVEF每增加5%，死亡率相对降低14%[5]。

2 LVRR的预测和评估指标

2.1 非侵入性成像技术

评估LVRR最成熟的方法是基于评估左心室几何形状和功能变化的非侵入性成像技术。

2.1.1 超声心动图

当前临床和研究应用中，经胸超声心动图仍是评估LVRR的首选成像方式，主要是因为其价格适中、安全性高和应用范围广。超声心动图可直观地反映心脏的结构和功能，其中LVEF、LVEDd等指标常用来评估LVRR。而二维斑点追踪超声心动图由于心肌斑点的相对位置非常稳定，在追踪收缩功能障碍方面比LVEF更敏感，因此其测量的左心室整体纵向应变可更大程度地预测逆重构[6]。但使用二维超声心动图估计LVRR可能会受到技术限制和操作者应用误差的影响[7]。另外，尽管最新的造影增强超声心动图和实时三维超声心动图提高了测量的准确性和重复性，但其较低的普及性使它们的应用也受到限制。

2.1.2 心脏磁共振

与超声心动图相比，心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)成像提供更高的空间和时间分辨率，CMR以心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)的形式提供是否存在心肌纤维化及其程度等重要信息。大量研究证明，LGE的程度与逆重构呈负相关[8]。基于这些观察结果，CMR被认为是非侵入性测量心室功能和容积参数的金标准。随着CMR的不断发展，CMR心肌纵向弛豫时间定量成像(T1 mapping)技术可量化评估心肌纤维化程度和心肌瘢痕，尤其在评估弥漫性心肌纤维化方面比LGE更具优势，其所测得的“对比剂之后T1反转时间”及心肌外容积与心肌纤维化程度成反比关系[9]。虽然CMR近几年在临床实践和研究中的使用有所增加，但其推广仍受到成本和专业知识的限制。

2.2 生物标志物

虽然非侵入性成像技术可显示心脏结构和功能的变化或识别纤维化的存在，但超声心动图和目前使用的CMR技术都依赖于对显性结构变化的识别，而这些结构变化可能发生在疾病进展晚期，并可能超出治疗干预的范围。因此，探究更多反映疾病早期重塑或逆重构的替代标志物将具有重要意义。

2.2.1 利尿钠肽

利尿钠肽的种类很多，是脊椎动物体内用于调节循环系统容量和渗透压的一大类物质。而在心血管疾病的研究中，最值得被关注是脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。二者的浓度受心室壁应力的影响，而心室壁应力又受左心室大小、容积和LVEF的影响，因此连续测量利尿钠肽浓度与左心室重塑和逆重构之间存在关联。Kaufmann等[10]研究发现，在老年HF患者中，NT-proBNP指导治疗对改善LVEF的效果要优于症状指导治疗，提示NT-proBNP可能预测LVRR。同样，GUIDE-IT试验结果显示在12个月内将射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的NT-proBNP降至<1 000 pg/mL与LVRR和预后的改善密切相关[11]。

2.2.2 可溶性肿瘤发生抑制蛋白2

可溶性肿瘤发生抑制蛋白2(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)是白介素(interleukin，IL)-1受体超家族成员之一，由心肌细胞和成纤维细胞在应激状态下释放，具有减弱IL-33的抗纤维化作用。在慢性HF中，较高的sST2与左心室舒张功能不全和运动能力减退相关，并可提示逆重构是否发生。在一项纳入304例HF患者(基线LVEF<40%)的研究中，Lupón等[12]以sST2为主要指标来预测LVRR，结果表明较低的sST2浓度与其他临床变量均是LVRR的独立预测因子。

2.2.3 高敏心肌肌钙蛋白

高敏心肌肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)检测可准确定量持续性心肌细胞损伤的严重程度。Gaggin等[13]在对151例LVEF≤40%的患者进行的研究中证明hs-cTnT<11 ng/L的患者在随访期间逆重构的频率最高。也有研究报道hs-cTnI≤10.9 pg/mL的时间长度也可预测LVRR的发生和变化程度，时间越长，心血管事件发生的可能性越低，LVRR的可能性越高[14]。

2.2.4 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)是一种可溶性β-半乳糖苷结合凝集素，参与HF的纤维化和炎症反应，也参与不良心脏重塑的关键过程。Zuern等[15]对因重度二尖瓣反流接受二尖瓣修补术的HF患者进行术前Gal-3评估后发现较低水平的Gal-3可能与较低水平的炎症和纤维化相关，可加速LVRR的发展，因此Gal-3水平可能是3个月后LVRR的显著预测因子。另外一项研究则对272例扩张型心肌病患者进行了至少12个月的随访，经分析表明基线Gal-3水平<59 mg/mL与LVRR的发生显著相关；同样，较高水平的Gal-3预示着LVRR的缺失[16]。

2.2.5 RNA测序

RNA测序是一种较新的转录组分析方法，可揭示衰竭心肌细胞的DNA损伤。在一项招募了17例LVEF<30%的晚期扩张型心肌病患者的研究中，Iwahana等[17]对患者的心肌组织样本进行RNA测序分析，并比较LVRR者与非LVRR者的基因表达谱，结果证实NDUFS5和GADD45G基因缺失是预测患者发展为LVRR的潜在生物标志物。此外也有研究通过RNA测序分析发现，心肌细胞的RNA测序显示的DNA损伤是LVRR的新预测因子[18]。

2.2.6 其他生物标志物

除经典的生物标志物，其他可能与LVRR有关的标志物还包括mimecan蛋白和细胞外基质蛋白，如基质金属蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制物、骨形态发生蛋白1、Ⅰ型前胶原羧基末端前肽和microRNAs等[19]。

3 诱导LVRR的治疗

3.1 药物治疗诱导LVRR

3.1.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂治疗HFrEF可能是通过减少儿茶酚胺的慢性刺激对肾脏(增加水钠潴留)和心脏的有害影响。儿茶酚胺的持续刺激对心脏的负面影响包括：心率加快、心肌能量需求增加、心肌细胞肥大或心肌细胞损伤导致的不良重构、间质纤维化、β肾上腺素能受体信号受损以及水钠潴留增加。β受体阻滞剂已被证明对HF患者左心室的基因表达、几何构型和质量具有积极作用，且可持续改善LVEF[20]。此外，Takemoto等[21]对15例接受标准HF治疗的扩张型心肌病患者在应用卡维地洛治疗前、治疗后1个月和6个月进行对比，结果表明1个月时，左心室舒张末期和收缩末期容积无明显减少，LVEF无明显增加；然而6个月时，左心室舒张末期和收缩末期容积均显著减少，LVEF也有显著增加。

3.1.2 ACEI、ARB和ARNI

在HF的情况下，血管紧张素Ⅱ具有许多类似于儿茶酚胺的肾脏和血流动力学效应，例如钠重吸收的增加以及对全身和肾脏血管收缩的诱导。血管紧张素Ⅱ也可直接作用于心肌细胞，促进病理重构，诱导心肌细胞肥大，引起心肌细胞凋亡和间质的改变。因此通过抑制血管紧张素Ⅱ的效应来改善心室重塑在理论上是可行的。Konstam等[22]对108例LVEF<35%的无症状HF患者进行试验，发现使用ACEI可减缓或逆转患者的左心室扩张，并伴有LVEF的改善。Wong等[23]对5 010例HF患者研究后提出缬沙坦可显著增加LVEF，降低LVEDd，从而诱导LVRR。

值得关注的是，ARNI是一种拥有全新作用机制的抗HF治疗药物，通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心脏重构以及促尿钠排泄等作用。一组前瞻性的盲法研究表明HFrEF患者改用ARNI后可明显诱发LVRR，且这种逆重构效应具有剂量依赖性[24]。Wang等[25]通过meta分析发现，与ACEI/ARB相比，ARNI在短期内能缓解HFrEF患者的左心室大小异常和肥厚。如患者尽早地接受ARNI治疗，且至少持续3个月，其LVRR将会出现更大改善。因此，在能耐受ARNI治疗的情况下，尽早并长期服用ARNI将对HF患者的预后十分有利。

3.1.3 盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素过量释放通过促进钠潴留、电解质失衡和内皮功能障碍导致心肌纤维化。盐皮质激素受体拮抗剂已被证明可降低HF患者的死亡率和再住院率。一项前瞻性研究评估了LVEF<40%的收缩性HF患者在服用ARB的基础上添加螺内酯后的应用效果，结果表明收缩性HF患者在服用ARB时加入螺内酯对增强LVRR和左心室功能的效果显著[26]。

3.1.4 伊伐布雷定

研究表明，约30%的HF患者存在心脏电传导异常。心脏电传导延迟是HF预后差的重要影响因素，这是由于电传导延迟所致的心室收缩不同步可使LVEF降低和心室重塑。伊伐布雷定通过特异性地抑制窦房结的If通道，进而减慢心率。SHIFT研究显示伊伐布雷定使收缩性HF患者心血管死亡和HF恶化的相对风险降低18%，患者左心室功能和生活质量均得到显著提高[27]。Soylu等[28]也证实伊伐布雷定可诱导LVRR，并进一步表明这种效应可能与降低心率和减缓心脏不同步有关。除此之外，LVEF升高发生于心室收缩不同步改善之后，提示电重构的改变先于结构重构。因此临床上会优先干预电重构，而在这方面伊伐布雷定是最佳的选择之一。

3.2 器械治疗诱导LVRR

3.2.1 左心室辅助装置

左心室辅助装置(left ventricular assist device，LVAD)的原理是通过辅助泵将左心的血液引流到泵内再注入主动脉，部分或完全替代左心的泵血功能，从而减轻左心室的负荷，实现逆重构。Yin等[29]发现离心式与轴流式LVAD均可改善左心室的结构和功能，从而实现LVRR。但有研究提示在使用LVAD的早期阶段心脏功能得到明显改善，而随时间的延长心功能会出现减退[30]。因此，在达到LVRR效果和长时间使用LVAD导致心功能下降之间必须取得一个平衡。

3.2.2 CRT

利用心房及双心室起搏来纠正HF发生和发展过程中心脏同步收缩异常的过程称为CRT。研究表明，CRT不仅能有效改善HF患者的心脏同步收缩，增加心排血量，提高患者生活质量，还可有效拮抗HF患者神经内分泌系统的过度激活[31]，提高LVEF，实现LVRR。虽CRT可改善HF患者的电重构和机械重构，但仍有约30%的HF患者对CRT无应答[32]。所以掌握CRT的适应证和评估影响CRT有效性的因素，对优化CRT后达到LVRR尤为重要[33]。另外，最近兴起的左心室多位点起搏被发现可显著降低CRT无应答的发生率，为此类患者的治疗指出新的方向。

3.2.3 心脏收缩力调节

心脏收缩力调节(cardiac contractility modulation，CCM)是指在心肌的绝对不应期内施加高强度电刺激来改善心脏的收缩功能。该刺激并不起搏心脏，但可通过增加细胞中钙内流来增强衰竭心肌的收缩能力。尽管临床数据相对有限，但动物和体内研究均证实HF患者被植入CCM器后可出现LVRR[34-35]。在对比CCM和CRT治疗难治性HF的效果后，研究者观察到对于QRS波群轻度延长的HF患者，CCM和CRT表现出相似的LVRR效应，但对于QRS波群非常宽的患者，CCM的效果不如CRT[36]。这说明QRS波群正常或轻度延长的患者在使用CRT存在无应答时，CCM可作为补充治疗。

4 结语

LVRR是衡量HF疗效的重要指标，也是HF预后的独立预测因子。随着药物和器械治疗的进展，HF患者的预后在逐渐改善，LVRR率也在逐渐增加。且最新的成像技术和生物标志物可帮助及早发现LVRR，为HF的治疗带来积极的指导作用。但目前对LVRR的评定标准并未达成一致，对LVRR发生的确切机制也仍未完全明确。因此仍需不断研究其发生机制和评定标准，发现更新的治疗技术和提供更多治疗相关的循证医学证据，以期为诊断、治疗和预防HF开辟新的道路。