骨卡波西型血管内皮细胞瘤1 例并文献复习

罗 成 高志鹏 董 展 楼 跃

卡波西型血管内皮细胞瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一种罕见的交界性血管肿瘤［1］。 其主要病理特征是进行性血管和淋巴管增生以及局部卡波西肉瘤样改变，临床特征主要包括：浸润侵袭、局部压迫以及一种称为卡－梅现象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）的致命性消耗性凝血功能障碍［2，3］。 KHE 的发病率为0.71／100 000 ～0. 91／100 000，病死率为12%～30%［4，5］。 大多数KHE 伴有皮肤损害，表现为界限不清的紫色或红色斑块，较表浅的肿瘤常导致皮肤呈“皮革样”硬结，皮肤温度升高或出现紫癜或瘀斑，常伴有疼痛，而原发于骨且不伴有皮肤损害的病例十分罕见［6－8］。其临床表现不典型，影像学表现不具特异性，诊断依靠组织活检，临床上漏诊率及误诊率高。 本研究报道1 例跟骨KHE，并复习近20 年相关文献，探讨该病的临床特征、病理特点、诊疗方法及预后等情况，以提高临床医师对该病的诊治水平。

材料与方法

一、临床资料

患者，女，1 岁3 天，因“左足肿胀6 个月”于2014 年11 月9 日收入南京医科大学附属儿童医院骨科，专科体格检查显示：左足跟部肿胀，皮肤色泽未见异常，未见出血及破溃，触痛明显，局部皮肤温度不高，未触及明显肿块，无波动感，无血管搏动，左踝关节及左足各关节活动正常。 2014 年11 月7日左踝X 线检查提示左跟骨骨质密度欠均匀，可见不均匀低密度影，未见明显骨膜反应，周围软组织肿胀；2014 年11 月11 日左足CT 检查提示左跟骨呈膨胀性改变，骨皮质变薄，可见不规则骨质缺损，跟骨内骨质密度不均匀增高，可见囊状低密度区，左距骨骨皮质欠光整，局部骨质缺损，跟骨、距骨未见骨膜反应，周围软组织肿胀（图1）；2014 年11 月12 日左足MRI 检查提示左跟骨及距骨内斑片状异常混杂信号影，以T1 高信号、T2 高信号为主，周围软组织肿胀（图2、图3）。 患者血常规、尿常规、大便常规、传染病四项、乙肝五项和血生化结果正常，心电图及胸片等检查均未见明显异常。 结合病史、体格检查及辅助检查初步诊断为左侧跟骨病变。为进一步明确病变性质，于2014 年11 月28 日全身麻醉下行左侧跟骨活检术，手术取跟部外侧切口，术中在跟骨外侧面开窗2 cm ×2 cm，咬除少许骨质，见较多量血液涌出，使用刮匙刮取病变组织后送病理学检查，局部骨蜡填塞后，缝合骨膜腱膜和皮肤切口。 病理诊断：卡波西型血管内皮细胞瘤。后因患者家长要求，转外院接受西罗莫司口服治疗（具体剂量不详，无合并其他用药）。 电话随访5 年6 个月，患者左足跟部肿胀消退，未及明显触痛，行走未见明显不适。 2019 年8 月16 日复查左足MRI提示肿瘤组织明显缩小，骨密度接近正常，未见肿瘤复发及转移（图4）。

二、病理检查

病理检查：肉眼可见灰红色碎组织1.5 cm ×1 cm×0.3 cm，质硬。 镜检：少量纤维组织、脂肪组织及骨小梁，其间较多灶状梭形细胞及毛细血管，部分组织出血。 免疫组化结果显示：细胞表达CD34（ ＋）、CD31（ ＋）、Actin（部分＋）、Demin（ －）、D2-40（部分＋）、LCA（ －）、CD68（ ＋）、CD99（ －）、S-100（ －）、Ki-67（约10% ＋）（图5 ～图9）。

三、文献检索

公开发表的文献检索范围为2020 年5 月前维普、万方、中国知网、PubMed、MedLine 数据库，检索关键词：卡波西型血管内皮细胞瘤、卡波西样血管内皮细胞瘤、Kaposiform hemangioendothelioma。 剔除成人病例、非原发于骨的病例及无法获得全文资料的儿童病例，共检索到中英文文献报道骨卡波西型血管内皮细胞瘤14 例。

图1 骨KHE 患者足部CT 平扫图 图2 骨KHE 患者足部MRI T1 加权成像 图3 骨KHE 患者足部MRI T2 加权成像 图4 骨KHE 患者磁共振T2 加权成像（随访） 图5 骨KHE 患者病理检查结果（HE 染色，×20） 图6 骨KHE 患者病理检查结果（HE 染色，×40） 图7 骨KHE 患者免疫组化结果提示CD31 阳性 图8 骨KHE 患者免疫组化结果提示CD34 阳性 图9 骨KHE 患者免疫组化结果提示D2-40 阳性Fig.1 CT foot scan of one case with KHE of bone Fig.2 MRI T1-weighted foot imaging of KHE of bone Fig.3 MRI T2-weighted foot imaging of KHE of bone Fig.4 MRI T2-weighted foot imaging （follow-up） of KHE of bone Fig.5 Pathologic slides （ ×20） HE staining of KHE of bone Fig.6 Pathologic slides （ ×40 high power fields） HE staining of our case with KHE of bone Fig.7 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD31 positive Fig.8 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD34 positive Fig.9 Immunohistochemical slide of KHE of bone was D2-40 positive

结 果

一、本例患者预后

电话随访5 年6 个月，患者左足跟部肿胀消退，无明显触痛。 2019 年8 月16 日复查左足MRI 提示，肿瘤组织明显缩小，骨密度接近正常，未见肿瘤复发及转移（图4）。

二、文献分析

文献报道14 例骨KHE，结合本文1 例，共15 例患者，其资料见表1［8－17］。 男女比例为8 ∶7，年龄为10 ～168 个月，平均年龄为71.8 个月。 均经过病理检查确诊为骨KHE。 发病部位，长骨9 例（9／15，60%），不规则骨4 例（4／15，27%），且均位于脊柱，扁骨1 例（1／15，6.5%）位于肩胛骨，本文报道短骨1 例（1／15，6.5%）位于跟骨。 所有患者有临床症状和阳性体征，11 例（11／15，73%）出现患处疼痛，5例（5／15，33%）可见局部肿胀，5 例（5／15，33%）触痛明显，7 例（7／15，47%）出现活动受限，4 例脊柱病变患者中，2 例（2／4，50%）出现脊柱侧弯，1 例（1／4，25%）出现下肢跛行。 均未发现明显的皮肤异常。 1 例（1／15，6.5%）锁骨病变患者出现KMP。

15 例均接受至少1 种影像学检查。 9 例行X线检查，其中7 例（7／9，78%）提示溶骨性改变，3 例（3／9，33%）提示不同程度硬化，2 例（2／9，22%）提示骨密度欠均匀，1 例（1／9，11%）提示骨皮质变薄。11 例行CT 检查，均提示溶骨性改变，7 例（7／11，64%）提示骨皮质变薄或破坏。 9 例行MRI 检查，其中7 例（6／9，67%）病灶呈T1 低信号T2 高信号，1 例（1／9，11%）病灶呈T1 高信号、T2 高信号，1 例（1／9，11%）病灶呈T2 低信号，1 例（1／9，11%）仅局部骨质破坏，1例（1／9，11%）行增强MRI检查，提示钆剂注入后病灶强化。 3 例接受骨扫描检查，均提示病灶呈高摄取率。

表1 本例结合文献复习报道的儿童骨KHE 的一般资料Table 1 General profiles of pediatric KHE of bone

15 例中有3 例未报道治疗方式及随访情况，其余12 例诊疗情况见表2，其中6 例（6／12，50%）接受病灶广泛切除治疗，2 例（2／12，17%）接受西罗莫司口服治疗，1 例（1／12，8%）接受长春新碱化疗，1例（1／12，8%）接受沙利度胺和塞来昔布口服治疗，1 例（1／12，8%）脊柱病变患者仅接受脊柱融合固定术，1 例（1／12，8%）锁骨病变患者未接受任何治疗。12 例接受治疗的患者随访6 ～186 个月，平均随访时间为45.9 个月，其中7 例（7／12，58%）临床痊愈（症状体征消失，影像学结果阴性，未见肿瘤复发、进展或转移），5 例（5／12，42%）带瘤生存（症状体征缓解或消失，影像学结果提示病灶稳定或缩小，未见肿瘤进展或转移）。 7 例临床痊愈患者随访6～186 个月，平均随访时间52.9 个月，包括接受手术治疗者6 例（6／7，86%），长春新碱化疗者1 例（1／7，14%）。 5 例带瘤生存患者随访8 ～66 个月，平均随访时间35.8 个月，包括接受西罗莫司口服治疗者2 例（2／5，40%），接受沙利度胺和塞来昔布口服治疗者1 例（1／5，20%），接受脊柱融合固定术者1 例（1／5，20%），未接受任何治疗者1 例（1／5，20%）。

表2 12 例患者治疗方式及随访结果分析Table 2 Treatment options and follow-up results of 12 children

讨 论

KHE 是一种罕见的交界性血管肿瘤，具有局部侵袭性，通常在婴儿期或儿童早期被诊断，由Zukerberg 等在1993 年首先报道［1，18］。 KHE 的病因尚不明确，其主要病理特征是进行性血管和淋巴管增生，以及局部卡波西肉瘤样改变，其临床特征主要包括：浸润侵袭、局部压迫以及一种称为卡－梅现象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）的致命性消耗性凝血障碍［2，3，19，20］。 KMP 是导致KHE 患者死亡的主要原因之一，由Kasabach 和Merritt 在1940 年首先报道，约70%的KHE 伴KMP［19，21］。 有研究表明，无论患者是否有KMP 病史，手术或创伤均可引起KMP［22］。 有报道称，KHE 患者在接种疫苗后不久，出现病变迅速扩大并发生严重的KMP［23］。 一项回顾性研究发现，原发于骨的KHE 患者发生KMP 的概率较低，而广泛浸润皮肤、软组织、肌肉的KHE 患者更容易发生KMP［4］。 本例报道结合文献复习也证实了这一观点，15 例中仅1 例发生KMP，且接受手术治疗的6 例均未发生KMP。

目前，关于KHE 流行病学的文献较少，其发病率为0.71／100 000 ～0.91／100 000，病死率为12%～30%［4，5］。 无症状的KHE 因缺少病理结果很少被确诊，且病变范围小的非典型KHE 常被误诊为婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）或其他血管病变，因此KHE 的实际患病率和发病率很可能比现有文献报告中所显示的要高［19，24］。 早期研究认为KHE 的发病没有性别差异，然而近期的大样本回顾性研究表明，男童发病多于女童［25，26］。 KHE 的临床表现多种多样，这取决于病变的大小、位置、是否浸润深部组织和重要器官以及相关并发症［4，24］。 75%KHE 发生于皮肤，90%KHE 患者在生后第一年内发病，并且有50%的病例在出生时就发现存在皮肤病变［4，24］。 KHE 的皮肤损害表现为界限不清的紫色或红色斑块，较表浅的肿瘤常导致皮肤呈“皮革样”硬结，皮肤温度升高或出现紫癜或瘀斑，常伴有疼痛［6，7］。 有研究表明，继皮肤和软组织之后，骨是KHE 第三常见的受累结构，因为50%以上的KHE病变会累及深筋膜以下组织，但原发于骨且不伴有皮损的KHE 十分罕见［6－8］。 与常见部位KHE 不同，骨KHE 的发病年龄更晚，且临床表现主要为疼痛、肿胀、活动受限以及脊柱侧弯等，而非典型皮损［3，27］。 本例KHE 原发于跟骨，且不伴有典型皮损，国内外未见报道，结合文献复习，仅有15 例骨KHE 的详细报道，发病年龄晚（中位发病年龄75 个月，平均发病年龄71.8 个月），均未见典型皮损，临床表现为疼痛、肿胀、活动受限以及脊柱侧弯等。

多种影像学检查手段可应用于骨KHE 的诊断和评估［28］。 超声是一种适用于局部浅表病变的检查方法，尽管在观察肿瘤全貌和确定多发病灶方面不及CT 和MRI 等影像学检查，但其具有清晰显示肿瘤血供的优势，难以发现KHE 的深部浸润［29］。MRI 对软组织具有高分辨率，使其成为KHE 首选的影像学检查方法，无论增强与否，其在明确病变的形状、大小、与周围组织的关系以及评估治疗效果方面，具有重要价值。 在MRI 中，KHE 通常表现为边界模糊的团块状或弥漫性低密度影，T1 成像中表现为等信号，T2 成像中表现为高信号［30］。 在CT中，可见KHE 肿块呈现团块状或弥漫性低密度影，与周围组织分界不清，增强扫描可见明显强化，有些病灶可见供血动脉扩张［31］。 Bsisu 等［9］指出，在骨扫描检查中，骨KHE 表现为灌注期和血池期的高摄取率以及延迟期的轻度高摄取率，这可能是由KHE 的本质（进行性血管和淋巴管增生）所决定。本例患者接受了X 线、CT 和MRI 检查，结果与以往文献报道基本相符，但缺乏特异性，未行超声和骨扫描，对浅表和多发病灶的评估存在不足。 结合文献复习，骨KHE 的影像学特点可总结为：X 线检查提示溶骨性改变、骨密度欠均匀；CT 检查提示溶骨性改变、骨皮质变薄或破坏；MRI 检查提示病灶呈T1 低信号、T2 高信号；骨扫描提示病灶呈高摄取率。

Zhu 等［14］研究表明，骨KHE 的临床表现及影像学表现不具特异性，往往需要进行广泛的鉴别诊断，给确诊和进一步治疗带来困难。 对于诊断不明确、临床表现不典型和发病位置罕见的病例，应考虑尽早活检并行病理学检查［32］。 KHE 的组织学特征是由梭形内皮细胞组成圆形融合性结节，向周边浸润性生长。 这些纺锤形内皮细胞排列形成畸形的淋巴管和含有红细胞的裂隙样血管腔，同时伴有血小板血栓、嗜酸性玻璃样变和含铁血黄素沉积［2］。 免疫组化染色显示，KHE 组织表达血小板－内皮细胞黏附分子（CD31）、高度糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白（CD34）、唾液酸糖蛋白（D2-40）、淋巴管内皮透明质酸受体-1（LYVE-1）和同源异型盒转录因子（Prox-1），不表达葡萄糖转运蛋白-1（Glut-1）和人疱疹病毒-8（HHV-8）［2，33］。 骨KHE 易与IH 混淆，后者是最常见的骨血管瘤之一，免疫组化染色显示，IH 组 织 不 表 达D2-40， 而 表 达Glut-1， 可 供 鉴别［2，15］。 HHV-8 阴性有助于骨KHE 与卡波西肉瘤的鉴别［34］。 本例患者入院之初便接受组织活检，其病理学检查和免疫组化结果与既往报道相同。 结合文献复习，15 例均通过活检和病理检查明确诊断，证实其为确诊骨KHE 的金标准。

骨KHE 具有局部侵袭性，轻则表现为疼痛、肿胀及活动受限，重则可能导致关节挛缩或脊柱侧弯等，严重影响生活质量，选择有效的治疗方式并早期介入对其预后尤为重要［8，27］。 骨KHE 的首选治疗方式是完整的手术切除，当药物治疗有效时，手术也可作为辅助治疗方式，以缓解肿瘤迅速生长带来的症状［8］。 本例结合文献复习，6 例接受手术治疗，随访结果提示均达到临床痊愈。 全部7 例临床痊愈患者中，仅1 例接受非手术治疗（长春新碱化疗），证实了手术治疗对于骨KHE 的良好效果。

以往，对于无法完整切除的骨KHE，皮质醇和长春新碱是首选治疗方式［8，9］。 皮质醇的治疗周期和疗效因人而异，为避免长期应用的副作用，推荐在合适的时机尽快停药（一般在1 个月内）［35，36］。长春新碱的治疗周期通常持续4 ～5 个月，神经毒性和血液毒性为其主要的副作用［8，9］。 近年来，西罗莫司的出现开启了KHE 药物治疗的新里程，在复杂性KHE 的治疗中取得了良好的疗效，其治疗的有效性依赖于稳定的血药浓度，主要副作用包括免疫抑制、转氨酶升高、高脂血症、黏膜炎、卡介苗接种失败、轻度血小板增多、中性粒细胞减少、头痛等［37－39］。 除此以外，有文献报道普萘洛尔、干扰素、环磷酰胺等药物也可用于卡波西样血管内皮瘤的治疗［37］。 本例明确诊断后未接受手术治疗，于外院接受西罗莫司口服治疗，随访结果提示症状缓解，影像学复查提示带瘤生存。 结合文献复习，共4 例接受药物治疗，其中西罗莫司2 例（带瘤生存），长春新碱1 例（临床痊愈），沙利度胺联合塞来昔布1例（带瘤生存）。 药物治疗骨KHE 的指征、方式及效果，尚需通过多中心大样本前瞻性研究加以规范和证实。

综上所述，KHE 是一种罕见的交界性血管肿瘤，具有局部侵袭性，通常在婴儿期或儿童早期被诊断，KMP 是其主要致死原因。 原发于骨且不伴有典型皮损的儿童KHE 极为罕见，其临床表现及影像学表现均不具特异性，早期行活检术并借助病理学检查和免疫组化方法有助于确诊此病。 肿瘤完整切除的患者预后良好，提示手术切除目前可作为根治儿童骨KHE 的首选方式。 药物治疗儿童骨KHE的指征、方式及效果，尚需通过多中心大样本前瞻性研究加以规范和证实。