胆道闭锁Kasai 手术后自体肝生存时间小于2 年的危险因素分析

吴晓霞 任红霞 靳园园 张 晖 刘文跃

胆道闭锁是（biliary atresia，BA）是新生儿期及婴儿期梗阻性黄疸的常见病因之一，以肝内、肝外胆管进行性炎症和肝纤维化为特征，如不及时治疗，一般会在2 岁内死亡。 Kasai 手术即肝门－空肠吻合术，其作为BA 的首选治疗方案，能改善部分肝外胆道梗阻患者的胆汁引流、延长自体肝生存（native liver survival，NLS）时间，但仍有40%～50%患者Kasai 手术后2 年内因肝硬化最终需行肝移植手术［1－3］。 而Kasai 手术后时间大于等于2 年且黄疸消退的患者可携自体肝长期生存［4，5］。 BA 患者Kasai 手术后NLS 时间不足2 年的危险因素仍不明确，本研究回顾性分析124 例BA 患者Kasai 手术后的临床及随访资料，分析影响Kasai 手术后2 年NLS率的危险因素，为Kasai 手术后评估预后提供循证医学证据。

材料与方法

一、研究对象

回顾性分析2009 年1 月至2017 年6 月在山西省儿童医院新生儿外科行Kasai 手术的BA 患者临床及随访资料。 设定随访观察起始时间为行Kasai手术日，截止时间为2019 年7 月31 日。 研究对象纳入标准： ①经术中探查、胆道造影确诊为BA 并行Kasai 手术的患者； ②手术由同一团队实施。 排除标准：围手术期死亡病例、随访观察期间因意外伤害死亡者。 收集BA 患者性别、手术年龄、NLS 时间、术后抗生素和激素使用方案、术后早期胆管炎和术后黄疸消退等情况。

二、相关定义

胆管炎诊断标准为无其他部位感染的发热（体温超过38.5℃），大便颜色变浅，黄疸加重，感染指标升高［6］。 早期胆管炎定义为Kasai 手术后4 周内发生胆管炎。 NLS 时间定义为Kasai 手术日起至患者死亡或行肝移植手术日或2019 年7 月31 日。 死亡定义为随访观察期间因BA 相关并发症（如上消化道出血、肝衰竭、门静脉高压症等）而死亡者。 随访观察期间死亡、因BA 相关并发症行肝移植和失访者均归入死亡组，其中失访者NLS 时间定义为Kasai 手术日起至最后一次随访时间。 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染定义为血CMV IgM 阳性或CMV DNA 阳性，二者结果不一致时以CMV DNA阳性为准。 术后黄疸消退定义为术后3 个月内患者血清总胆红素水平低于20 μmol／L。

三、分组

根据术后NLS 时间是否＜2 年分为死亡组（n＝78）和生存组（n＝46）。 根据Davenport［7］BA 分类将BA 患者分为孤立型、CMV 相关型、合并畸形型及囊肿型。 根据手术日龄分为≤45 天组、45 ～90 天组和≥90 天组。 根据术后预防性应用抗生素种类分为头孢类组和碳青霉烯组；根据术后激素使用方案分为低剂量组（术后5 ～7 d 开始静脉滴注甲基强的松龙20 mg／d，每3 d 减量至5 mg，每次减少5 mg，再予以口服甲泼尼龙1 mg·kg－1·d－1，连续使用8 ～12 周）和高剂量组（术后开始静脉滴注甲基强的松龙10、8、6、5、4、3、2 mg·kg－1·d－1，共滴注7 d，再予口服甲泼尼龙1 mg·kg－1·d－1，连续使用8 ～12周）［7］；根据术后3 个月黄疸是否消退分为黄疸未消退组和黄疸消退组；根据术后1 个月内是否发生胆管炎分为早期胆管炎组和无早期胆管炎组。

四、统计学方法

应用IBM SPSS 22.0 进行数据的整理与分析。采用Kaplan-Meier 法计算不同分组的平均NLS 时间，绘制生存曲线并进行Log-rank 检验。 将Cox 回归变量通过统计中筛选变量的方法逐个引入，对每一步拟合模型结果进行检验，筛选BA 患者Kasai 手术后影响2 年NLS 时间的危险因素。 以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

本研究共纳入125 例行Kasai 手术的BA 患者，剔除1 例围手术期死亡者，最终纳入124 例BA 患者。 2 年NLS 生存组46 例，死亡组78 例，其中失访9 例，失访率7.26%。 2 年NLS 率为37.10%，平均NLS 时间49.47（95%CI：39.25 ～59.69）个月，NLS时间总生存曲线见图1。

一、NLS 时间的单因素分析结果

表1 显示是否合并早期胆管炎及术后3 个月黄疸是否消退是影响BA 患者术后2 年NLS 的因素（P＜0.05）。 早期胆管炎组平均NLS 时间为69.17（95%CI：47.79 ～90.55）个月，2 年NLS 率53.3%，无早期胆管炎组平均NLS 时间为41.90（95%CI：30.94 ～52.87）个月，2 年NLS 率31.9%，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。 术后3 个月内黄疸消退组平均NLS 时间为99.71（95%CI：81.78 ～117.65）个月，2 年NLS 率78.6%，术后3 个月内黄疸未消退组平均NLS 时间为29.31（95%CI：20.78 ～37.84）个月，2 年NLS 率25.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。

图1 124 例BA 患者Kasai 手术后生存曲线 图2 是否合并早期胆管炎BA 患者生存曲线 图3 术后3 个月黄疸是否消退BA 患者生存曲线Fig.1 Survival curve of 124 BA cases after Kasai operation Fig.2 Survival curves of early cholangitis and non-early-cholangitis groups Fig.3 Survival curves of jaundice clearance and failure of jaundice clearance groups at Month 3 post-operation

表1 BA 患者Kasai 手术后2 年NLS 时间的单因素分析Table 1 Results of univariate survival analysis of NLS time

表2 NLS 时间小于2 年危险因素Cox 模型分析结果Table 2 Results of risk factors of NLS time ＜2 years

二、NLS 时间的多因素Cox 回归分析

多因素Cox 比例风险模型分析结果显示，术后3 个月内黄疸未消退组患者NLS 时间小于2 年的风险是黄疸消退患者的5.65（95%CI：2.45 ～13.04）倍，见表2。 未发现早期胆管炎、手术年龄、抗生素方案、激素方案和CMV 感染与2 年NLS 时间有关。

讨 论

在过去的60 年里，随着Kasai 手术的广泛应用，BA 患者NLS 率和生存时间都得到了明显改善。意大利学者报道BA 患者Kasai 手术后5 年、10 年、20 年和40 年NLS 率分别为41%、32%、17.8%和14.9%［8］，英国5 年、10 年NLS 率分别为46%和40%［9］，日本20 年NLS 达49%［10］。 而我国大陆地区Kasai 手术后长期NLS 率不容乐观，2 年NLS 率仅约50%［1，11］。 本组病例中2 年NLS 率仅为37.1%，分析原因： ①本研究中约7.26%失访患者（并非全部死亡）归于死亡组，降低了2 年NLS 率； ②在我省家长对BA 的认识程度低、依从性差，Kasai 手术后有很大一部分家长对术后繁琐的治疗和高昂的医疗费用望而却步。

尽管Kasai 手术提高了BA 患者的NLS 率，但长期预后却难以预测。 研究报道与BA 患者Kasai手术后NLS 率和生存时间相关的因素有手术时年龄［12］、术后黄疸消退［12］、肝门部胆管直径［13］、术后天冬氨酸转氨酶与血小板比值（AST to platelet ratio index，APRi）［13］、胆管炎［14］、激素治疗［15］、胆管反应［16］及手术方式［17］等。 目前Kasai 手术后黄疸消退似乎是一个公认的与预后相关的因素［5，11，18］。 成功的Kasai 手术后肝外胆道梗阻解除，胆汁淤积及汇管区炎症减轻、胆流恢复，胆汁酸对胆管上皮细胞的损伤减轻，从而延缓肝纤维化进程，提高BA 患者NLS 率［19］。 本研究结果同样提示78.6%术后3个月内黄疸消退患者NLS 时间≥2 年，而术后3 个月内黄疸未消退患者2 年NLS 率仅25%。 虽然术后3 个月黄疸未消退是2 年NLS 的独立危险因素，但是术后血清胆红素即使下降至正常参考值范围，进行性肝纤维化的风险亦会随着术后胆红素水平的变化而变化，术后胆红素水平是BA 患者肝纤维化进展的一个强有力的NLS 时间预测因子［20］。

胆管炎是Kasai 手术后最常见的并发症，术后胆汁引流不畅或胆汁淤积增加了细菌感染的风险，可导致胆管炎的发生［21］。 胆管炎高发于Kasai 手术后1 ～2 年，可能导致进行性肝硬化、门静脉高压、严重的胃食管出血和持续的脓毒症。 而反复发作胆管炎者胆汁引流差，NLS 时间短，肝移植率高［14，20］。诸多研究者强调，为最大限度地提高Kasai 手术的成功率，加强早期胆管炎的防治显得尤为重要［22］。尽管采取改良术式如延长肝支肠管长度、设计反流瓣等及术后大剂量的激素冲击治疗、预防性应用抗生素等诸多措施来降低胆管炎的发生率，但胆管炎的发生率仍居高不下，且成年时期仍有20%发生胆管炎。 有文献报道早期胆管炎与预后及晚发胆管炎并无相关性［21，23］。 本研究中早期胆管炎发生率为24. 19% （30／124），虽然早期胆管炎组的2 年NLS 率及生存曲线优于术后无早期胆管炎的患者，但Cox 回归分析提示早期胆管炎并不是影响NLS时间的危险因素。 其可能的原因： ①早期胆管炎一般系术后住院期间发生，治疗相对及时，避免了院外发生胆管炎时治疗不及时而导致胆管炎症进行性加重、胆汁引流不畅、加重肝纤维化进程； ②由于缺乏术后频发胆管炎的数据，结果可能存在一定的偏倚。 本研究同时发现术后不同抗生素方案及激素方案之间自体肝生存率无明显差别，提示术后使用抗生素和激素方案尚需进一步多中心随机对照研究以制定更规范化的治疗方案。

本研究系回顾性研究，尚未分析Kasai 手术时肝纤维化程度及频发胆管炎与预后的相关性，结果可能存在一定偏倚，仅为临床评估Kasai 手术后患者的预后提供本中心的循证医学证据，即术后3 个月内黄疸未消退是Kasai 手术后NLS 时间小于2 年的独立危险因素。 而术后黄疸消退预测NLS 时间的灵敏度和特异度尚需进一步研究。