氨甲环酸联合医用黄褐斑贴敷料治疗黄褐斑的疗效观察

崔晓美，吴晓琰，姚晓东，朱文艳，付木兰

（南通大学附属医院医学美容科，江苏 南通，226001）

黄褐斑是一种面部色素障碍性皮肤病，多发于中青年女性，亦可见于中年男性，以长期户外工作者常见[1-2]。黄褐斑的发病机制十分复杂，目前认为主要有以下方面：黑素细胞的异常活化；真皮和表皮黑色素和黑素小体的聚集；肥大细胞计数增加；日光性弹力组织变性；基底膜改变；血管化增加[3]。外用药物、化学剥脱、口服药物以及光电治疗都是黄褐斑的常用治疗方法[4-5]。其中，氨甲环酸、维生素C、熊果苷等药物在临床取得了较确切的疗效[3，9，13]。黄褐斑治疗手段繁多，如何采用最精简的治疗方法取得较好的疗效，是我们值得研究与思考的问题。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究参照2021年版《中国黄褐斑诊疗专家共识》[6]，纳入在2020年1月-2021年1月期间于南通大学附属医院医学美容科就诊并诊断为黄褐斑的患者90例，均为女性，年龄28～49岁，平均（35.7±5.3）岁，病程4个月～10年，平均（2.5±2.1）年。入选病例皮损主要分布于面颊、前额；皮损面积范围在15%～50%；活动期病例22例，稳定期病例68例；单纯色素型47例，色素合并血管型43例。

1.2 诊断标准

本研究参考2021年中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组拟定标准：①患者病史；②典型临床表现：对称分布于面颊、前额及下颌深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片；③并排除其他疾病引起的色素沉着；④联合玻片压诊、Wood灯等无创检测技术可进一步分期、分型。

1.3 纳入标准

①患者知情同意；②凝血功能检查正常；③符合2021年版《中国黄褐斑诊疗专家共识》[6]的诊断标准。

1.4 排除条件

①3个月内曾接受过黄褐斑治疗的患者；②孕妇或哺乳期妇女；③凝血功能障碍者；④对氨甲环酸药物成分过敏者；⑤面部有皮炎、感染灶等皮损；⑥其他。

1.5 治疗方法

氨甲环酸组：单独使用氨甲环酸片剂口服（妥塞敏，250 mg/片，日本第一制药公司），每日两次，共治疗16周。

敷贴组：单独使用皙毓黄褐斑贴敷料（江苏朗沁科技有限公司，产品标准编号：苏镇械备20180206号），外敷于患处，每次20分钟，前2周每日1片，第3周开始，隔日一片。

联合组：结合以上两种治疗方法，即以皙毓黄褐斑贴敷料联合氨甲环酸片剂口服，共治疗16周。

1.6 观察指标

在治疗结束后，参考以下标准对三组患者进行疗效和症状的评分，并在治疗结束6个月后进行一次随访，并再次进行症状评分。

（1）医生整体评价（physician′sglobal assessment，PGA）：根据色斑治疗后残留情况，计为0～ 6分：完全清除（100%）或仅残留极少的色素沉着记为0分，基本被清除（≥ 90%）记为1分，明显改善（75%～ 89%）记为2分，中度改善（50%～ 74%）记为3分，轻度改善（25%～ 49%）记为4分，无改善（＜ 25%）记为5分，较治疗前加重记为6分。

（2）黄褐斑面积和严重指数（melasma area and severity index，MASI）评分：按黄褐斑的面积、颜色深度和颜色均匀性进行定量。MASI=前额［0.3A（DH）］右面颊［0.3A（D）］左面颊［0.3A（DH）］下颌［0.1A（D）］。根据色素斑累及以上4个区域面积的百分比，分别计分（A）：＜ 10%记为1分，10%～ 29%记为2分，30%～ 49%记为3分，50%～ 69%记为4分，70%～ 89%记为5分，90%～ 100%记为6分。颜色深度（D）和均匀性（H）评分，计为0～ 4分：无记为0分，轻微记为1分，中度记为2分，明显记为3分，最大限度为4分。

1.7 统计学方法

本研究采用SPSS 19.0统计软件进行研究数据分析，计量资料以(均数±标准差)表示，统计前先比较方差齐性，采用单因素方差分析(One way ANO -VA)，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应

治疗期间，治疗组与对照组各有一位患者经量显著减少，嘱经期停药，未影响后续治疗。

2.2 医生整体评价(physician′s global assessment,PGA)

三组研究对象在经过16周的治疗后，皮损均有一定程度的改善，但氨甲环酸口服联合黄褐斑敷贴外用的联合组疗效更为显著，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 黄褐斑面积和严重指数(melasma area and severity index,MASI)评分对比

三组研究对象经过治疗后，皮损均有一定程度的改善，其中氨甲环酸口服联合黄褐斑敷贴外用的联合组皮损面积、皮损颜色、下降指数均比单一的氨甲环酸组和敷贴组下降明显，差异具有统计学意义(P＜0.05)，进一步说明联合组在治疗后，症状改善优于单一治疗组。见表2。

表1 三组患者治疗后PGA 评分

表2 三组患者治疗前后MASI 评分对比

2.4 治疗后6个月随访时MASI评分

治疗后6个月，对患者进行随访观察研究，三组MASI 评分均有小幅度上升，联合组的上升指数更小，提示联合组比单一治疗组皮损反弹少，有统计学差异(P＜0.05)，见表3。

表3 三组患者治疗后与随访时MASI 评分对比

2.5 联合组典型案例见图1、图2

图1 典型案例1

图2 典型案例2

3 讨论

黄褐斑多见于中青年女性，是一种面部色素障碍性皮肤病，其影响美观，对我们的生活质量也有着一定程度的影响。黄褐斑通常被认为与雌激素水平以及先天遗传因素有关。虽然这两个因素确实会导致这种获得性色素障碍，但最新进的研究为黄褐斑的病理生理学的复杂谜题带来了新的思路。Passeron,T 等人提出黄褐斑可能是一种影响基因易感个体的光老化性皮肤病[7]。Kwon,SH 与Artzi,O 也认为黄褐斑可能不仅是黑色素细胞的疾病，而且是一种光老化的皮肤疾病。他们通过黄褐斑的组织病理学表现来推测黄褐斑是一种光老化疾病[3、8]。目前研究认为，黄褐斑的发病机制主要有：黑素细胞的异常活化，真皮和表皮黑色素和黑素小体的聚集，肥大细胞计数增加，日光性弹力组织变性，基底膜改变，血管化增加[3]。

黄褐斑的治疗方法很多，包括：局部用药、系统用药、化学剥脱治疗、物理治疗，以及中医中药治疗。系统用药包括：氨甲环酸、原花青素、谷胱甘肽等；局部用药包括：氨甲环酸、氢醌、A酸－氢醌偶合物、半胱胺、寡肽等；化学剥脱治疗包括：水杨酸、Jessner 溶液、乙醇酸、乳酸等；物理治疗包括：超声促渗、Q 开关激光、强脉冲光、皮秒激光、单极射频等[5、9]。Sarkar,R 等人提出：使用防晒霜12周后黄褐斑均有客观和主观改善，使用防晒霜显著改善了黄褐斑患者的生活质量，也进一步说明黄褐斑是一种光老化皮肤疾病[10]。非剥脱性点阵激光采用局灶性加热原理，用于痤疮、瘢痕、黄褐斑等面部浅表性皮肤疾病的治疗。有研究显示其对黄褐斑也有一定的疗效[11]。Zhang,Yanan 等人进行了一项包括9组随机对照试验，共纳入346例患者的荟萃分析，评估激光复合疗法对黄褐斑的有效性和安全性。结果显示：激光复合疗法可以改善黄褐斑的面积和严重程度，其有效性较单独的激光治疗和药物治疗高，并且具有较稳定的安全性[12]。

对于氨甲环酸口服治疗，患者依从性较高，而且其在临床有较为确切的疗效。Pomerantz,Hyemin 利用动态光学相干断层扫描技术，研究口服氨甲环酸对黄褐斑皮肤血管特征的影响。对6例中重度黄褐斑患者面部受黄褐斑影响区域和未受黄褐斑影响区域进行动态光学相干断层扫描，其中3人在开始口服氨甲环酸后的3个月内进行了扫描，并在随访时进行了扫描。对照组比较黄褐斑与正常皮肤在不同皮肤深度和血管直径处的血流。口服氨甲环酸组比较黄褐斑和正常皮肤之间的血流量和直径的百分比变化。结果提示：黄褐斑皮肤真皮血流和血管直径均大于正常皮肤，口服氨甲环酸降低了黄褐斑和正常皮肤的真皮血流，但在黄褐斑处减少更为显著[13]。医用黄褐斑贴敷料通过透皮吸收因子技术，使其成分维生素C、熊果苷、氨甲环酸能够较好被皮肤吸收，从而达到抗氧化、抑制酪氨酸酶活性、促进色素代谢及分解的作用。Artzi,O根据前文中黄褐斑的六个发病机制划分治疗方式，得出结论：黄褐斑的病理生理是多因素的，导致治疗耐药性和高复发率[3]。为了最大限度地提高治疗效果，在理想的情况下，应该在治疗方案中充分考虑并整合以上病理机制。我们将氨甲环酸与医用黄褐斑贴敷料联合治疗，取得了较好的临床疗效，患者接受度及配合度较高，不良反应少，复发率低，值得临床推广。