膀胱鳞状细胞癌患者临床特征及预后相关因素分析

任昊天，翟天元，姚文诚，王 军，李松超，贾占奎，杨锦建

郑州大学第一附属医院泌尿外科 郑州 450052

膀胱鳞状细胞癌(bladder squamous cell carcinoma，BSCC)是一种罕见的膀胱恶性肿瘤，占膀胱恶性肿瘤的2%～5%[1]；其恶性程度高，初诊时分期晚，预后差。由于BSCC发病率低，与其治疗模式有关的循证医学证据并不多。作者选取2011年8月至2019年1月于郑州大学第一附属医院就诊、病理确诊为BSCC的63例患者作为研究对象，分析探讨其临床特征、治疗方法与预后的关系，为BSCC的治疗提供一定参考。

1 对象与方法

1.1研究对象本研究纳入的63例患者中男46例，女17例，男女比例2.71∶1；发病年龄29～85岁，中位数为69.0岁；肿瘤最大直径20～102 mm，中位数为44.00 mm。63例患者皆无血吸虫接触史，皆为非血吸虫性BSCC。

1.2治疗方法63例患者中有46例(73.0%)行膀胱根治性切除术，9例(14.3%)行TURBT，4例(6.3%)行膀胱部分切除术，2例(3.2%)例行介入手术，皆为保留膀胱的术式；余2例(3.2%)未手术。术后11例(17.5%)行吉西他滨和顺铂联合化疗，13例(20.6%)行膀胱灌注/热灌注治疗，3例(4.8%)行放疗。

1.3随访所有病例的随访均采用查阅电子病历及电话随访的方式进行，随访时间从病理确诊(最早一例病例确诊时间为2011年8月)开始至患者死亡或最后一次随访结束，随访截至2020年3月30日。

1.4统计学处理应用SPSS 22.0进行数据分析。研究终点为总生存，采用Kaplan-Meier法绘制不同临床病理特征患者的生存曲线，并行Log-Rank检验，再将P<0.1的指标用Cox回归模型进行分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1随访及生存情况随访时间为6～89个月，中位随访时间28.0个月；1、3、5 a实际生存率分别为82.5%、54.9%和34.2%，中位生存时间38.0个月。

2.2影响BSCC患者预后的单因素分析结果见表1。共筛选出5个对BSCC患者生存时间有影响的因素，分别是手术方式、术后化疗、淋巴结转移、远处转移和pT分期(P<0.05)，5个指标的生存曲线见图1。

表1 63例BSCC患者临床因素及预后的单因素分析

续表1

图1 BSCC患者生存曲线

2.3Cox回归分析结果将Log-Rank检验筛选出的因素纳入Cox回归模型，结果见表2。由表2可知，其他手术方式、pT3-pT4期、有远处转移这3个因素是影响BSCC患者预后的独立危险因素。

表2 BSCC患者预后影响因素的Cox回归分析结果

3 讨论

BSCC好发于60～70岁，发病有男性倾向性，本研究中男女比例为2.71∶1，发病中位年龄69.0岁，且发病高峰年龄为60～70岁，与文献[2]报道一致。有文献[3]报道发病年龄为影响预后的独立危险因素；本研究中高龄(>70岁)患者生存率低于≤70岁患者，但两者生存率的差异无统计学意义。根据文献[4]报道，大多数BSCC好发于膀胱三角区及侧壁，然而本研究中46.0%(29/63)发生于侧壁，且肿瘤发病部位与预后无关。

BSCC的临床症状与尿路上皮癌类似，以肉眼血尿为初诊症状者较多，但其壁内生长导致血尿、尿路刺激征等症状出现较晚，导致诊断时分期较晚[2, 5-6]。本研究的病例中有40例(63.5%)表现为肉眼血尿，13例(20.6%)表现为膀胱刺激征，7例(11.1%)表现为疼痛，3例(4.8%)表现为排尿困难，单因素分析结果显示就诊原因不是影响预后的因素。大多数的尿路上皮癌患者就诊时处于非肌层浸润阶段(Ta～T1期)，而BSCC患者在就诊时大多处于T2～T4期[7]，这可能与较差的预后有关，Cox回归分析结果显示pT分期是影响患者预后的独立危险因素。Martin等[8]研究认为，BSCC患者就诊时病理分级多为高级别，且其研究中G2级和G3级分别为37.3%、42.5%。本研究的病例中24例(58.5%)患者就诊时为G2级，13例(31.7%)患者为G3级；单因素分析结果显示病理分级不是影响预后的因素，这可能与有22例患者无法得到具体的病理分级有关。Ploeg等[9]研究认为在就诊时约87.8%的BSCC患者侵犯肌层，且相对于尿路上皮癌T3～T4期患者表现出淋巴结转移率低(10%～25%)、远处转移率低(8%～27.7%)的现象。本研究中，有58例(92.1%)患者就诊时已侵犯肌层，T3～T4期患者中9例(37.5%)患者有淋巴结转移，10例(41.7%)患者有远处转移，这种差异可能与本地患者健康意识较差且T3～T4期患者样本量相对较小有关。

BSCC的预后较差，本研究中患者的1、3、5 a生存率分别为82.5%、54.9%、34.2%，中位生存时间仅为38.0个月。在既往研究[2-3, 10]结果中，肾积水、远处转移、淋巴结转移是BSCC患者总生存期的独立危险因素。但本研究结果显示，肾积水与总生存期之间无关。本研究结果显示淋巴结转移、远处转移均为影响BSCC术后生存率的因素，且Cox回归分析结果显示远处转移是影响BSCC患者生存的独立危险因素。

BSCC最基本的治疗仍是手术治疗，临床应根据肿瘤的分期、分级、有无远处转移及患者全身一般情况来制定治疗方案，对分期较低的肿瘤可行经尿道膀胱肿瘤电切术或膀胱部分切除术，但术后盆腔复发的风险很大，这是造成BSCC患者主要死亡原因。有研究[2-3, 10-11]提示T1-T4a期BSCC的患者首选手术方式是膀胱根治性切除术，对于T4b期及发生远处转移患者，若一般情况较好，亦可行姑息性膀胱根治性切除术。本研究结果显示手术方式是影响患者生存的独立危险因素，行膀胱根治性切除术患者生存率高于其他手术方式患者，且中位生存期分别是74.0和7.0个月。

本病单纯放疗效果差，膀胱根治性切除术疗效优于单纯放疗，术前放疗加膀胱根治性切除术可以有效预防术后盆腔复发，建议对T2期以上的BSCC的患者行术前新辅助放疗[4]。纳入本研究的患者均未采用新辅助放疗，这可能与本科室对该疾病的认识及新辅助放疗方面的欠缺有关。有文献[3,10]报道，BSCC膀胱根治性切除术后接受辅助性放疗与单纯行膀胱根治性切除术相比，明显改善了疾病的局部控制和无病生存率。本研究中有3例患者在术后接受了辅助性放疗，但单因素分析显示术后放疗与总生存期无关，可能与接受放疗患者病例数较少有关。

一直以来BSCC被认为是化疗抵抗性肿瘤[2-3,10,12]；尽管如此，目前临床已经有以铂类为基础的化疗使伴有远处转移的T3-4期BSCC患者得到完全缓解的报道[13]。且Kassouf等[6]观察到8例接受以铂类为基础的新辅助化疗患者中有3例肿瘤降级和具有较为良好的预后。本研究中有11例(17.5%)患者在术后接受了吉西他滨+顺铂的联合治疗，单因素分析显示术后化疗是影响患者预后的因素，但Cox回归分析结果显示术后化疗不是BSCC患者生存的保护因素，没有发现患者能从化疗中明显受益，可能与化疗本身副作用及接受化疗的患者中大多分期较晚有关。已有研究[14-18]表明BSCC相对尿路上皮癌高表达PD-L1，且由北京大学第一附属医院开展的单中心回顾性研究[19]表明PD-L1阳性的BSCC患者有更好的预后，是BSCC患者总生存期和疾病无进展生存期的独立保护因素。目前临床已经有使用帕博利珠单抗使发生远处转移BSCC患者达到完全缓解的报道[17]，这或许为以后BSCC的免疫治疗提供了新的思路。

本研究的局限性：因为BSCC临床罕见，所以研究样本量相对较小，可能存在选择偏倚，因此，需要更大样本量及多中心联合随机试验来增加结论的说服力。

总之，BSCC是一种预后较差的膀胱恶性肿瘤，初诊时分期晚、病理分级高。首选的治疗方法是膀胱根治性切除术，放、化疗的临床意义仍需进一步论证，pT3～pT4期、远处转移、手术方式是影响BSCC患者预后的独立危险因素。