超细电子支气管镜在气管支气管结核精准诊疗中的应用

郭晶 林霏申 费贤树 王丹 曹志云 张侠

南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)结核科211131

气 管 支 气 管 结 核 (tracheobronehial tuberculosis,TBTB)是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病[1],由结核菌通过直接播散、淋巴引流、血行播散和邻近纵隔淋巴结结核侵犯支气管4 种途径实现[1-2]。在接受支气管镜检查的肺结核患者中合并TBTB可达10%～39%[3-4],且TBTB可引起气道狭窄闭塞导致阻塞性肺炎、结构性肺病(肺毁损)、下呼吸道微生物等改变[5],所以TBTB 的早期精准诊断十分重要。目前支气管镜检查是诊断TBTB必不可少的检测手段,具有可直视气管内病灶,判断病灶类型、部位、范围、严重程度及大致形成原因的优点。但临床中常用的电子支气管镜前端外径多为4.5～6.2 mm,仅能伸入到段、亚段支气管,限制了段以下TBTB 的镜检率。而超细电子支气管镜前端外径为1.8～2.8 mm,可进入段以下的支气管。基于上述理论,本文对影像表现疑似TBTB,经常规电子支气管镜未明确诊断,但经超细支气管镜诊断TBTB 的33 例患者病原学检出率、临床特点、影像表现、气管镜下表现、治疗转归进行分析,达到TBTB的精准诊疗的目的。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性研究方法,收集南京市第二医院 (江苏省传染病医院)2017年7月至2020年7月经常规支气管镜未诊断但经超细支气管镜诊断的TBTB患者33例作为病例组,其中男16例,女17例,年龄范围为14～44岁,平均年龄(27.55±9.82)岁。采用Excel软件VBA 程序以相同年龄、性别、并发症为匹配条件对同期经常规支气管镜诊断TBTB患者进行1∶2配对,随机选择66例作为对照组,其中男32 例,女34 例,年龄范围为15～50岁,平均年龄 (27.58±9.78)岁。纳入标准:TBTB诊断符合2017年中华人民共和国卫生行业标准 《肺结核诊断标准》[6]。排除标准:非结核分枝杆菌患者。本研究经本院伦理委员会批准,所有患者均签署气管镜检查知情同意书。

1.2 设备与材料 电子支气管镜为日本奥林巴斯公司生产, 型号为 BF-Q290, 先端部外径4.2 mm,通道内径2.0 mm。超细电子支气管镜型号为BF-XP290,先端部外径2.8 mm,通道内径1.2 mm。

1.3 收集资料 收集2组患者的细菌学、分子生物学、病理学检查结果,包括结核菌涂片、分枝杆菌培养、结核分枝杆菌XPert MTB/RIF、结核分枝杆菌DNA、结核分枝杆菌RNA 等。收集病例组临床症状、胸部影像表现、气管镜下表现及治疗转归。为减少研究偏倚,以上信息及气管镜操作由专门培训的临床医师采集及完成,实验室指标和胸部CT 由南京市第二医院统一检测。资料完整准确、真实可靠。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以±s 表示;计数资料以例数或百分比表示,采用χ2检验进行比较。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者直视观察气管支气管病变和病原学检测阳性率的比较 对照组患者0～4级支气管镜下表现符合TBTB 镜下诊断标准,分型:Ⅳ型(瘢痕狭窄型)27.27% (18/66),Ⅲ型(肉芽增殖型)10.61% (7/66),Ⅰ型 (炎症浸润型)16.67% (11/66),Ⅱ型 (溃疡坏死型)45.45%(30/66)。病例组0～4 级支气管镜下表现不符合TBTB镜下诊断标准,仅2例患者出现黏膜轻度充血水肿,但5～10 级支气管镜下表现符合TBTB镜下诊断标准。病例组病原学检测阳性率(75.76%)与对照组 (78.79%)相比,差异无统计学意义(χ2=0.117,P =0.732),见表1。

病例组组内对气管镜术前、常规气管镜术后、超细支气管镜术后的病原学检出率进行比较,结果显示气管镜术前有13例(39.39%)病原学检测阳性,而常规气管镜术后有23例(69.70%)病原学检测阳性,超细支气管镜术后有25例 (75.76%)病原学检测阳性,3组比较差异有统计学意义(P =0.005)。气管镜术前与常规气管镜术后病原学检出率的差异有统计学意义 (P ＜0.05),气管镜术前与超细支气管镜术后病原学检出率的差异有统计学意义(P ＜0.05),而常规气管镜术后与超细支气管镜术后在病原学检出率方面差异无统计学意义。

表1 2组患者病原学检测阳性率的比较

2.2 病例组患者临床特点 病例组患者临床症状为咳嗽 (90.91%,30/33)、咳痰 (60.61%,20/33)、发热(27.27%,9/33)、胸痛(18.18%,6/33)、咯血 (15.15%,5/33)、胸闷 (9.09%,3/33)。其中咳嗽为最常见临床症状,与其他症状相比差异有统计学意义(P ＜0.01)。

2.3 病例组患者影像表现 病例组患者气管病灶局部胸部CT 表现为结节影 (84.85%,28/33)、肿块影 (57.58%,19/33)、渗出影 (51.52%,17/33)、空洞影 (36.36%,12/33)、实变影(33.33%,11/33)、条索影(27.27%,9/33)、磨玻璃影(3.03%,1/33),其中结节影为最常见影像表现,与其他影像表现相比差异有统计学意义(P ＜0.01)。分布范围:单发48.48% (16/33),多发(不超过2个肺叶)15.15% (5/33),弥漫分布(两肺多个叶段同时受累)36.36% (12/33)。其中结节病灶长径 (25.68±14.43)mm,短径(16.36±10.67)mm。分布部位见表2。胸部CT示例见图1。

2.4 病例组患者支气管镜下表现 病例组患者气管镜下分型:Ⅳ型 (瘢痕狭窄型)51.52% (17/33),Ⅲ型(肉芽增殖型)21.21% (7/33),Ⅰ型(炎症浸润型)18.18% (6/33),Ⅱ型 (溃疡坏死型)15.15% (5/33) (图2),其中Ⅳ型 (瘢痕狭窄型)为最常见镜下表现。管壁镜下表现:疤痕54.55% (18/33),黏膜充血水肿33.33% (11/33),黏膜凹凸不平伴色泽苍白缺血24.24% (8/33),黏膜溃疡或肉芽组织21.21% (7/33)。管腔镜下表现:管腔狭窄93.94% (31/33),管腔阻塞48.48% (16/33),管腔脓性分泌物57.58% (19/33)。好发部位:右侧57.58% (19/33),左侧54.55% (18/33)。镜下病变部位分布见表3。

表2 病例组患者结节病灶分布情况 (n=33)

表3 病例组患者镜下病变部位分布 (n=33)

图1 胸部CT 表现 A:肺窗示右肺中叶外侧段斑块影;B:纵隔窗示病变约28 mm×36.6 mm (箭头示);C:纵隔窗增强扫描示病灶内密度不均 (箭头示)

图2 支气管镜下表现 A:右肺上叶后段b支的亚支见管腔狭窄 (箭头示);B:右肺上叶后段a支的亚支远端管腔内见白色肉芽组织堵塞管腔 (箭头示);C:右肺上叶后段b支的另一亚支远端闭塞 (箭头示);D:右肺中叶外侧段b支的亚支管腔开口见黄白色坏死堵塞部分管腔 (箭头示);E:右肺中叶外侧段b支另一亚支远端见管腔堵塞 (箭头示)

2.5 病例组患者治疗转归 33例患者抗结核治疗方案:在6HREZ/12HRE 治疗基础上加用泼尼松30 mg/d (6周)7 例,HAm 雾化吸入 (6 个月)33例,超细支气管镜下局部灌洗注药 (HAm)33例。16例患者完成治疗;15 例患者处于治疗中(病灶部分吸收);2例患者病灶进展,行手术局部切除病灶治疗。见图3。

图3 抗结核治疗后复查胸部CT 示右肺中叶病灶明显吸收 (箭头示)

3 讨论

气管、支气管分支多者可达23级,管腔直径由0.65 mm 到25 mm 不等,管壁均由黏膜层、黏膜下层和外膜组成,特别是管径小于2 mm 的小气道管壁无软骨支持,容易在合并气道炎症时出现狭窄、堵塞[7]。结核菌可侵犯气管支气管黏膜层和黏膜下层引起管腔狭窄、管腔阻塞等表现[1],但目前对结核菌易侵犯哪一级支气管尚未进行详细描述。常规支气管镜可发现0～4级气管支气管病变,而针对5级及以下支气管使用超细支气管镜可提高病灶的检出率。本文选择33例影像表现疑似TBTB,经常规电子支气管镜未明确诊断,但经超细支气管镜诊断TBTB 的患者,证实超细支气管镜检查可提高TBTB的病变诊断阳性率。并针对其病原学检出率、临床特点、影像表现、气管镜下表现、治疗转归进一步进行分析描述,达到TBTB 的精准诊疗的目的,指导临床调整治疗方案、疗程、治疗方式等,减少患者肺结构损伤。

在Altin 等[8]的研究中支气管镜活检诊断TBTB的阳性率可达84%。文献报道[9],灌洗液抗酸杆菌涂片和分枝杆菌培养阳性率最高达75%。本文2组患者病原学检测阳性率与文献相仿,但不同气管镜病原学检测阳性率之间比较差异无统计学意义。同时病例组组内在排除TBTB 不同分期干扰因素外,也可说明超细支气管镜在病原学检测方面与常规支气管镜无差异,可以在临床中应用,但超细支气管镜存在灌洗能力差的缺点,需要把握其适应证。

廉海容等[10]、罗莉等[11]曾利用超细支气管镜到达左肺上叶尖后段a支 (B1+2a)提高TBTB镜检率。本文不仅扩大了样本量,还根据CT 定位利用超细电子支气管镜观察到最远可达第8～10级支气管病变的情况,同时也可进入常规支气管镜难以进入的肺尖后段、下叶背段、下叶后基底段以下部位。不仅提高了TBTB 的直视下诊断率、减少漏诊率,还提示结核菌可侵犯第8～10级支气管引起TBTB。

分析33例患者诊疗及转归方面存在如下问题:(1)2例患者治疗初期曾使用常规支气管镜检查,提示可视范围下未见TBTB 镜下表现,治疗4 个月后因病灶吸收不佳,予完善超细支气管镜检查明确合并TBTB,调整抗结核诊疗方案;(2)2例患者因远端管腔坏死吸收不佳、病灶进展、痰菌不阴转,后期给予手术治疗。上述问题提示该类患者延误诊治可增加气道狭窄的发病风险,影响远期预后。那么什么类型的患者适合行超细支气管镜检查,本文针对该问题对33例患者的胸部影像学等进一步描述。

TBTB病变好发于主支气管,两肺上叶、右肺中叶及左肺舌叶支气管,影像特点包括:病变管壁增厚、管腔狭窄、支气管播散、支气管扩张、局限性肺气肿、肺段性或肺叶性肺不张等[12-14]。本文观察到的33例超细支气管镜诊断TBTB 患者病变好发部位:上叶尖后段＞背段＞舌段/中叶＞基底段,这与文献报道相符。但第6～10级TBTB 胸部影像学以结节、实变影多见,结节大小为25.68 mm×16.36 mm,气管镜下以瘢痕狭窄、堵塞为主,需考虑该影像表现与气道狭窄、阻塞致局部肺不张有关。

TBTB病程中因病变部位支气管内膜组织的破坏及纤维增生,可使局部血药浓度低、病原菌清除困难,疗效差[15],而经超细支气管镜局部灌洗注药可增加局部药物浓度、促进分泌物排除。因此,对于33例患者在抗结核治疗基础上联合超细支气管镜下局部异烟肼、阿米卡星灌洗注药。

本文对病例组5 例以外周病灶为主的患者行CT 引导下肺穿刺,病理提示肉芽肿病变,治疗在原方案基础上加用泼尼松 (0.5 mg/kg,疗程1.5个月),5 个月后复查病灶明显吸收、痰菌阴转。提示泼尼松可对部分TBTB 患者治疗有效,但部分研究仍对TBTB 采用激素治疗存在争议[16-17]。上述治疗成功的病例可考虑以下原因:激素可抑制结核性炎症反应和变态反应,减轻了病灶的充血肿胀、干酪坏死和肉芽增生,阻断了病变进展,缓解管腔占位和纤维性狭窄[18]。支气管灌洗液中干扰素γ 和转化生长因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)水平升高可能与TBTB 的发病和进展有关,初始血清TGF-β水平降低和治疗后在血清中观察到的TGF-β水平变化与疾病过程中支气管狭窄的发生有关[19],而糖皮质激素会影响肺成纤维细胞以及肺的其他组成细胞类型中的TGF-β信号传导[20]。因此,对于穿刺病理提示肉芽肿性炎的TBTB 患者,在抗结核治疗基础上可加用激素治疗缓解支气管狭窄的发生,为段以下TBTB的个体化、精准化治疗提供依据。

对于本组患者,缺点是未能进行超细支气管镜镜下活检、介入治疗及肺穿刺病例数偏少,可能会产生选择性偏倚,下一步还需要大规模随机对照研究及增加病理学依据。临床预后方面还缺乏长期病原学、胸部CT 等检测,仍然需要长期临床随访,以考察肺功能或肺组织有无损伤及结核病原学检测有无复阳等情况。

综上所述,TBTB从诊断到治疗存在极大的挑战[21]。对于胸部CT 表现为结节实变影,疑似TBTB,但支气管镜下没有发现异常或仅有部分管腔略狭窄的患者,可采用超细电子支气管镜进一步伸入至亚段以下支气管检查,提高TBTB的检出率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明郭晶、费贤树、王丹:研究设计、数据收集分析、统计及文章撰写;林霏申、曹志云:研究设计、批评性审阅及指导;张侠:研究指导及工作支持