免疫健全成人社区获得性巨细胞病毒肺炎一例并文献复习

安树昌 崔蓉

清华大学第一附属医院呼吸与危重症医学科,北京100016

巨细胞病毒 (cytomegalovirus,CMV)感染在人群中普遍存在,大多呈无症状潜伏型感染状态,严重感染如CMV 肺炎等多见于免疫功能低下或免疫缺陷人群,而在免疫功能正常的成人中比较罕见[1]。现报告清华大学第一附属医院呼吸与危重症医学科收治的1例既往健康、合并低氧血症的青壮年社区获得性巨细胞病毒肺炎 (cytomegalovirus community-acquired pneumonia,CMV-CAP)患者,并对国外报道的17 例免疫健全成人CMV-CAP患者临床资料进行文献复习,以引起临床注意。

1 病例资料

患者男,43岁,因“干咳3周,发热8 d”于2017年11月30日入院。患者于3周前无诱因出现夜间干咳,未给予特殊处理。8 d前受凉后出现发热,体温最高达38 ℃,无畏寒、寒战,偶有咳嗽伴少量黄痰,自服退热药及头孢地尼2 d后体温降至正常,仍咳少量黄痰。2 d前再次发热,体温最高达40.5 ℃,伴畏寒、寒战。于门诊化验血常规,白细胞计数14.63×109/L,中性粒细胞比例74.5%,C 反应蛋白20.9 mg/L,查胸片未见异常。口服退热药及阿奇霉素疗效不佳,为进一步诊治收入院。入院当日复查血常规:白细胞计数7.33×109/L,中性粒细胞比例74.0%,C 反应蛋白87.3 mg/L;血清丙氨酸氨基转移酶101.2 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶48.8 U/L,肾功能及电解质正常;胸部高分辨率CT (high resolution computed tomography,HRCT)提示双下肺胸膜下多发磨玻璃影伴小叶间隔增厚 (图1)。患者既往有高脂血症2年,未给予治疗,否认其他疾病史及近期外出旅行史。

图1 门诊胸部CT 示双下肺胸膜下磨玻璃影伴小叶间隔增厚 A:心室层面肺窗;B:膈顶层面肺窗

入院查体:体温36.5 ℃,神志清楚,浅表淋巴结未触及,呼吸较平稳,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心率85次/min,律齐,腹部查体未及异常。动脉血气分析 (呼吸室内空气):p H 值为7.428,PaCO2为40.5 mm Hg (1 mm Hg =0.133 k Pa),PaO2为62.7 mm Hg,碱剩余为1.7 mmol/L。入院初步诊断为支气管肺炎、低氧血症,病毒性肺炎不除外,给予莫西沙星抗感染、吸氧、保肝对症治疗。

患者入院后再次发热,体温最高达39.2 ℃,尿、便常规正常,ESR 为8 mm/h,乙肝、丙肝、梅毒、人类免疫缺陷病毒抗体均阴性,空腹及餐后血糖正常,流感咽拭子阴性,6种呼吸道病毒及支原体、军团菌抗体Ig M 均阴性,血培养、痰培养阴性,自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体阴性,IgG、Ig M 正常,Ig A 稍高,补体C3、C4 正常,而TORCH 病毒系列筛查CMV 抗体Ig M、IgG 均呈阳性 (表1)。患者入院后持续发热,每日口服退热药,复查血常规示淋巴细胞比例逐渐升高,生化检查仍提示肝功能损害(表1),考虑CMV 肺炎可能。于第5 天完善淋巴细胞亚群测定示CD3+CD8+淋巴细胞比例升高,CD4+/CD8+比值倒置及自然杀伤细胞数值下降;复查HRCT 提示病变局部密度增高、间质增厚伴不规则线影 (图2)。送检血化验 CMV-DNA,2 d 后结果回报2 400 copies/ml(参考值＜500 copies/ml),支持CMV 感染。于入院1周停用莫西沙星抗感染,给予每日静脉滴注免疫球蛋白10 g、甲强龙40 mg治疗3 d。患者体温迅速降至正常,同时完善气管镜检查,送检BALF 细胞分类以淋巴细胞为主(62.5%),BALF中常见细菌、不典型病原体、分枝杆菌基因检测均阴性,BALF 中CMV-DNA 阴性。入院第9 天开始静脉滴注更昔洛韦250 mg,每2小时1次抗病毒,治疗8 d复查TORCH 系列CMV 抗体Ig M、IgG 呈动态升高 (表1)。抗病毒治疗10 d后复查炎性指标、肝功能逐渐好转,终止抗病毒治疗并予出院。出院3 d 后复查胸部HRCT 示肺部病变较前明显吸收好转 (图3)。出院3个月后复查血CMV 抗体IgG 阳性,Ig M 转阴(表1),2年后复查胸部HRCT 提示肺部病变完全吸收。

2 文献复习

笔者以 “巨细胞病毒肺炎” “免疫健全”和“Cytomegalovirus” “CAP” “Immunocompetent”为关键词分别在万方数据库及Pub Med进行检索,并二次检索有关文献,检索截止时间为2020年3月。共检索到CMV-CAP病例报告17例,均为英文报道,首例报道见于1968年。加上本文报告共18例免疫健全成人CMV-CAP 患者,临床资料如表2所示。该18例患者平均年龄39.1岁,青中年患者居多;临床上以高热、干咳为主,常伴发呼吸困难、低氧血症;影像学以双下肺部间质性渗出病变多见;化验检查外周血白细胞计数正常或升高,多数伴淋巴细胞升高或异型淋巴细胞,全部病例均伴有肝功能异常、转氨酶升高;大多数患者经针对性抗病毒治疗或积极支持治疗后预后良好,死亡1例,为较早期报道患者。

表1 本例免疫健全社区获得性CMV 肺炎患者检验资料

图2 入院第5天复查胸部高分辨率CT 示病变局部密度增高、间质增厚伴不规则线影 A:心室层面肺窗;B:膈顶层面肺窗

图3 出院3 d后随访胸部高分辨率CT 示肺部病变明显吸收 A:心室层面肺窗;B:膈顶层面肺窗

3 讨论

呼吸道病毒是免疫功能健全成年人CAP常见病原体之一,包括流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒和冠状病毒等[2],其中CMV-CAP在临床较为罕见,且患者易合并呼吸衰竭,治疗不当将导致较高病死率[1,3]。本文首次在国内报道了1例既往体健、合并低氧血症的青壮年CMV-CAP 患者,并结合文献回顾其临床特点,以期引起临床重视。

表2 18例成人社区获得性CMV 肺炎临床资料

CMV 在人群中普遍易感,早期文献报道学龄前儿童咽部及尿液自然排毒率约为10%[4]。近期一项流行病学研究发现产妇中血清CMV 病毒IgG抗体阳性率高达96.2%[5]。原发CMV 感染主要发生于婴幼儿及青少年时期,大多数呈无症状潜伏型感染,少数免疫功能不全患儿可罹患脑炎、肝炎、肺炎等[6],引起器官CMV 病。另外,有少数免疫健全成人可出现不明原因发热、疲乏不适、淋巴细胞增多伴异型淋巴细胞、轻度肝功能异常等传染性单核细胞增多症样表现[3,7],具有明显的自限性。初次感染后CMV 可长期潜伏于宿主内皮细胞、外周血单核细胞和髓系细胞[8]。上述临床特点与CMV 生物学特性及其对机体免疫逃避机制有关[9]。当人体出现免疫功能受损或免疫抑制时,体内CMV 可激活而再发活动性感染,因此成人CMV 病多见于免疫受损如器官移植术后和人类免疫缺陷病毒感染者[8]。研究发现,自然杀伤细胞和T 淋巴细胞在CMV 激活感染中分别发挥固有免疫和获得性免疫作用,特别是CD3+CD8+T 淋巴细胞在控制CMV 激活感染中尤为重要[10]。在血清学阳性个体内CD3+CD8+T 淋巴细胞能高效识别CMV 表达蛋白,发生显著增殖和分化[11],发挥积极的抗病毒作用,因此免疫健全成人罕见器官CMV 病。

CMV 感染的诊断依据主要包括血清抗体检测、病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒分离和病理检查等[1,12-13]。本例患者即通过血清CMV 抗体滴度动态改变和全血CMV-DNA 阳性明确病原体。通常认为,血清抗体阳性患者中检测到CMV 病毒颗粒、CMV-DNA 或PP65抗原阳性均属于CMV的重新激活感染[14]。最近一项长达10 年共纳入22 192例各种病患的研究发现,全部病例中CMV抗原血症阳性率为19.5%,其中系统性红斑狼疮患者中最高,占58.6%,人类免疫缺陷病毒感染者及器官移植术后分别为27%、14.8%,而非自身免疫病患者仅为5%[15],入住ICU 既往免疫功能正常的重症患者中CMV 激活比例也高达31%[14]。尽管CMV 激活并非等同于活动性感染,目前发现其对ICU 免疫健全危重症患者病死率有一定影响,并能显著延长患者机械通气时间和ICU 住院时间,成为近年来临床关注热点[16-17]。

免疫受损或免疫缺陷患者CMV 肺炎临床常见,其典型影像表现为两肺广泛磨玻璃样阴影及多发粟粒样小结节,结节直径通常为2～4 mm[13]。而笔者通过文献检索报道的17例免疫健全CMVCAP患者影像表现似有所不同,以双下肺间质病变多见[1,3,18]。本文报告患者胸部CT 表现也呈现双下肺分布特点,且在短期内变化较快,由双下肺磨玻璃影迅速演变为局限性间质实变影,考虑与该患者外周血CD3+CD8+淋巴细胞比例升高,细胞免疫功能恢复较快,肺内病变很快被局限有关,是否为免疫健全成人CMV-CAP 影像学特点之一,需要进一步观察。

对于CMV 感染的治疗,当前指南积极推荐实体器官移植术后高危受者及其CMV 重新激活进行预防性抗病毒治疗[13],针对ICU 危重症患者的CMV 重新激活是否给予抢先治疗仍存在争议[16]。对健康成人CMV 感染引起的传染性单核细胞增多症无需特殊治疗,而对于既往免疫健全的CMVCAP患者,建议根据病情 (如低氧程度)及时给予针对性抗病毒治疗,药物可选择更昔洛韦静脉滴注或缬更昔洛韦口服,疗程通常2～3周,根据疗效可适当缩短[1]。尽管笔者未能检测该患者IgG抗体亲和力,结合其入院后首次TORCH 化验CMV Ig M、Ig G 抗体均呈现高滴度阳性,推测该患者符合再激活感染,经及时抗病毒治疗后病情很快好转。

综上所述,CMV 感染具有独特的生物学特性和临床特点。对于影像表现呈双下肺渗出、间质病变,伴外周血淋巴细胞升高或异型淋巴细胞、肝功能损害的免疫健全患者,要注意鉴别CMV 感染可能,及时完善血清学和病毒学检测可缩短诊断时限,及早治疗,促进患者康复。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突