双歧杆菌三联活菌辅助头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗重症肺炎的效果及机制探讨

苟桂艳，金卉怡，马治霞

辽宁省健康产业集团阜新矿总医院，辽宁阜新123000

重症肺炎为临床多发肺部危重疾病［1-2］，抗生素为临床治疗重症肺炎的常用药物，头孢哌酮钠舒巴坦钠属于β内酰胺类抗生素，可有效抑制致病菌，缓解临床症状［3］。但陈丹等［4］研究指出，在重症肺炎临床治疗中应用高效广谱抗生素可导致患者肠道微生态平衡受损，不利于疾病的转归。双歧杆菌三联活菌为临床常用益生菌，其可改善患者肠道功能，强化自身免疫力，减少药物对机体产生的损害［5］。人软骨糖蛋白39（YKL-40）、淀粉样蛋白A（SAA）均为炎症因子，可反映炎症损伤程度；肺表面活性蛋白A

（SPA）是肺泡表面活性物质的主要成分，肺损伤后可显著升高；基于此，我们采用双歧杆菌三联活菌联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗重症肺炎，并检测细胞免疫功能及血清YKL-40、SPA、SAA变化以探讨其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经阜新矿总医院医学伦理委员会批准，选取2016年10月—2019年12月我院收治的重症肺炎患者。纳入标准：①符合《内科学》［6］中重症肺炎诊断标准；②年龄＜70岁；③知晓本研究，签署同意书；④病情稳定，依从性良好。排除标准：①合并肾肝等器质性病变；②过敏体质及对研究药物有过敏史；③存在免疫抑制、免疫缺陷；④1个月内曾应用免疫调节剂、糖皮质激素；⑤合并其他感染性病变。共收集重症肺炎患者112例，以随机数字表法分为联合组、对照组各56例。联合组男35例、女21例，年龄（53.49±6.01）岁，社区获得性肺炎46例、医院获得性肺炎10例，合并高血压10例、高脂血症15例、其他3例，吸烟18例；对照组男37例、女19例，年龄（53.81±7.11）岁，社区获得性肺炎44例、医院获得性肺炎12例，合并高血压12例、高脂血症14例、其他5例，吸烟21例。两组基本资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均采取常规治疗，包括营养支持、纠正水电解质紊乱、平喘、祛痰、强心、镇静、吸氧等。对照组静脉滴注头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g+100 mL生理盐水，每12 h滴注1次，共治疗2周；联合组在对照组基础上口服双歧杆菌三联活菌胶囊420 mg/次，与抗生素应用间隔2 h，3次/天，共治疗2周。

1.3 疗效评价方法

1.3.1 临床疗效 痊愈：肺部影像学检查提示肺炎完全吸收，血清相关检查指标恢复正常，不良体征及临床症状消失；显效：肺部影像学检查提示肺炎吸收超过50%，血清学指标、不良体征及临床症状均显著改善；有效：肺部影像学检查提示肺炎有所吸收但不足50%，血清学指标、不良体征及临床症状有所改善；无效：未至上述标准。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 主要症状改善时间 记录主要症状改善时间，包括咳嗽、肺部啰音、发热。

1.3.3 病情评分 分别于治疗前后行肺炎严重指数（PSI）、急性生理与慢性健康评估（APACHEⅡ）评分，PSI分值越低肺炎严重程度越轻，APACHEⅡ评分分值越高病情越重。

1.4 外周血T淋巴细胞亚群及YKL-40、SAA、SPA检测方法 抽取外周静脉血4 mL，离心取上清液，-80℃储存待检；采用FACS Caliber型流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群，采用美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪与配套试剂盒以ELISA法测定血清YKL-40、SAA、SPA。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计数资料以例数或百分比表示，组间比较行χ2检验；计量资料以表示，组间比较行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合组痊愈30例、显效16例、有效7例、无效3例、总有效率94.64%，对照组痊愈16例、显效22例、有效5例、无效13例、总有效率76.79%，联合组临床疗效总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组主要临床症状改善时间比较 见表1。

表1 两组主要临床症状改善时间比较（d，）

表1 两组主要临床症状改善时间比较（d，）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

images/BZ_56_234_2307_1193_2368.png联合组对照组3.83±0.35*5.07±0.52 56 56 7.95±1.71*10.62±1.94 9.54±1.29*11.48±1.50

2.3 两组PSI、APACHEⅡ评分比较 见表2。

表2 两组PSI、APACHEⅡ评分比较（分，）

表2 两组PSI、APACHEⅡ评分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_56_234_2722_1193_2782.png联合组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后 56 119.07±7.59 84.93±4.26*#20.64±4.72 12.03±2.49*#56 21.17±4.39 16.52±3.16*120.86±6.72 90.25±5.14*

2.4 两组外周血T淋巴细胞亚群比较 见表3。

表3 两组外周血T淋巴细胞亚群比较（）

表3 两组外周血T淋巴细胞亚群比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_56_1284_402_2243_460.png 联合组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后56 45.13±5.84 54.82±6.85*#25.09±3.48 35.16±4.65*#1.12±0.26 1.63±0.45*#56 1.08±0.32 1.37±0.40*44.76±5.72 48.07±6.29*24.85±3.62 29.24±4.30*

2.5 两组血清YKL-40、SAA、SPA水平比较 见表4。

表4 两组血清YKL-40、SAA、SPA水平比较（）

表4 两组血清YKL-40、SAA、SPA水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_56_1284_1017_2243_1076.png联合组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后 56 56.76±7.03 23.82±3.25*#9.74±1.28 3.06±0.49*#23.25±3.37 6.96±1.20*#56 24.16±3.41 8.53±1.85*57.49±6.68 28.75±4.64*10.03±1.42 4.28±0.83*

3 讨论

重症肺炎患者免疫功能及脏器功能减弱，体内病原菌清除难度较大，常规呼吸支持、抗感染等较难有效清除炎症介质、抑制全身炎症反应综合征的病理进程［7］。因此，如何对重症肺炎进行安全、有效治疗仍是研究的重点。

抗生素为重症肺炎首要治疗药物，初始治疗可采取β内酰胺类及氟喹诺酮类药物；针对存在基础疾病者，需考虑肠杆菌感染可能；但肠杆菌科菌对氟喹诺酮类耐药性高，易产生超广谱β内酰胺酶，故推荐采取β内酰胺酶抑制剂［8-9］。头孢哌酮属于第三代广谱头孢菌素，对绿脓杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌等均具备杀菌效果，但对β内酰胺酶稳定性不佳。舒巴坦属于不可逆的竞争性β内酰胺酶抑制剂，可对绿脓杆菌以外革兰阳性与阴性菌生成的β内酰胺酶予以抑制；其与头孢哌酮合成为复合制剂，可扩大抗菌谱，提升头孢哌酮抗菌活性［10］。相较于第3代头孢菌素，头孢哌酮钠舒巴坦钠对革兰阳性及阴性菌均具备良好的杀菌效果，可同时对厌氧菌、不动杆菌、产霉菌素等产生药效。

研究发现，肺炎治疗期间因应用广谱抗生素、用药量大、治疗周期长，极易导致肠道菌群失调，损坏体内肠道微生态环境，加剧重症肺炎病情，故认为可将调节体内微环境作为重症肺炎新的辅助方向。本研究应用双歧杆菌三联活菌辅助头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗重症肺炎患者后发现，联合组症状缓解用时短于对照组，总有效率高于对照组，与郭青春等［11］的研究结果具有一致性；而且，联合组PSI、APACHEⅡ评分低于对照组，表明头孢哌酮钠舒巴坦钠联合双歧杆菌三联活菌治疗可更有效地改善重症肺炎患者临床症状与机体炎症状态。分析其原因主要为：①头孢哌酮主要抑制细菌细胞壁合成，而舒巴坦自身抑菌作用较弱，两者联合后可增强头孢哌酮抑制β内酰胺酶降解能力，从而对头孢哌酮产生增效作用。②双歧杆菌三联活菌可调节肠道菌群、补充正常生理菌，乳杆菌及双歧杆菌等可定植于肠道各个部位，对潜在威胁性肠球菌、肠杆菌等产生抑制作用。③双歧杆菌还可结合于肠黏膜上皮细胞，减轻肝脏负担，产生细菌保护层贴附于肠黏膜表面，并生成有机酸，降低肠道pH值，抵御病毒及细菌侵害。④双歧杆菌三联活菌能直接抑制有害菌，激活机体免疫系统，强化肺部对致病菌的防御能力；并且能生成蛋白类抗菌物质、抗菌肽、必需氨基酸及维生素B，可显著抑制、杀灭外源致病菌。⑤双歧杆菌三联活菌可对肺部免疫予以调节，增强中性粒细胞与吞噬细胞的吞噬功能，降低呼吸道中病原体含量，缓解患者临床症状。

重症肺炎发生及进展与机体炎症反应及免疫功能异常具有密切关联性，T淋巴细胞为免疫系统中最重要调节细胞。重症肺炎患者多存在不同程度免疫功能受损，出现细胞免疫功能异常，表现为T淋巴细胞亚群水平紊乱［12］。王迎新等［13］指出，重症肺炎患者体内免疫防御机制启动，易出现应激过度及炎症因子大量生成、抗炎因子及促炎因子异常释放；若抗炎因子占据优势，则会发生代偿性抗炎反应综合征；若促炎因子占据主导，则会引发促炎因子瀑布样级联反应，引发全身炎症反应综合征。此外，SPA在维持肺泡表面张力、肺泡稳定性中具有重要作用，可参与肺组织防御与肺内免疫反应发生的调节；YKL-40属于糖蛋白炎症因子，可参与细胞增殖及分化，拮抗细胞凋亡，并能刺激血管生成、加速组织重塑，可对肺部炎症及气道重构予以调节［14］。SAA则为肝脏生成的急性时相反应蛋白，其可于机体发生炎症及感染急性期48 h内异常增高，常用于反映感染性病变早期炎症改变。本研究结果表明，治疗后联合组T淋巴细胞亚群水平高于对照组，血清YKL-40、SPA、SAA水平低于对照组。这提示双歧杆菌三联活菌辅助头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗重症肺炎，可减轻体内炎症反应程度，调节免疫功能。这可能是因为双歧杆菌三联活菌能增强机体特异性与非特异性免疫功能，激活吞噬细胞活性；并能通过酶作用、黏附定植、抗菌、生物屏障等功能调节、维持微生态平衡，改善宿主健康状态，加速机体康复。

综上所述，采取双歧杆菌三联活菌辅助头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗重症肺炎，可有效缓解患者临床症状，提高治疗效果。这可能与其能降低血清YKL-40、SPA、SAA水平及调节免疫功能有一定关系，但具体机制需进一步研究证实。