重视实体器官移植中戊型肝炎的筛查与管理

杨松，成军（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心，北京 100015）

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）感染一般引起肝脏的急性炎症损伤并呈自限性病程，少数患者可呈慢性肝炎表现（HEV RNA 持续阳性≥3 个月），部分患者可伴有肝外器官受累表现。世界卫生组织报告2015 年全球范围内约有2 000 万人感染HEV，其中330 万例感染者出现相应的临床症状表现，每年因HEV 感染死亡病例约4.4 万例［1］。2015 年我国急性肝炎死亡患者中，急性戊型肝炎约占15.4%［2］。2019 年我国报告的戊型肝炎的病例数为28 155 例，发病率为2.016/10 万［3］。近年来我们对于戊型肝炎的研究取得了长足进步，我们认识到HEV 感染可引起慢性化，在免疫抑制患者中HEV 感染可呈隐匿性感染表现，HEV 感染的抗病毒治疗与疫苗的研发应用也不断进展［4］。就戊型肝炎相关实体器官移植方向而言，戊型肝炎感染引起的肝衰竭是肝移植的指征之一，实体器官移植患者感染HEV 的管理也需重视，实体器官移植患者的HEV 疫苗接种也需进一步研究［5］。本文拟就上述内容分别述评如下。

1 HEV 感染相关肝移植的管理

HEV 感染一般表现为轻症，绝大部分患者会完全痊愈。但在孕妇、老年患者及合并基础肝脏疾病等患者中戊型肝炎可进展至急性或慢加急性肝衰竭［6］。对于内科治疗不能改善的肝衰竭，肝移植是患者唯一的治疗选择，HEV 相关的肝衰竭肝移植指征与其他病因的肝衰竭相同。在妊娠合并HEV 感染行肝移植患者中，移植时机要结合患者妊娠情况综合判断［7］。

在免疫抑制人群如HIV 感染者及长期使用免疫抑制剂的人群中，感染HEV 可导致慢性感染进而导致肝硬化，并可能在此基础上出现HEV 相关的原发性肝癌，这些都是HEV 相关肝移植的潜在指征［8-9］。

现有研究关于HEV 肝移植患者的生存情况与其他病因肝移植患者生存情况比较的数据尚不多见。对于HEV 肝衰竭等行肝移植患者尤其需注意的问题是HEV 感染的复发及慢性化。慢性HEV 感染患者如不及时干预在3～5 年有约10%患者会进展到肝硬化［4］。HEV 感染本身可导致肝外器官受累，HEV 感染行肝移植患者后发生肝外器官受累的情况如自身免疫性肝炎等，在临床上要注意识别［10-11］。

2 实体器官移植后HEV 感染的管理

实体器官移植后由于免疫抑制剂的使用，HEV感染有慢性化倾向。2008 年Kamar 等［12］报道了14 例实体器官移植感染急性HEV 的患者，包括3 例肝移植、9 例肾移植及2 例肾胰联合移植的患者，随访发现8 例（57.1%）患者转为慢性HEV 感染。其后不同国家地区均有器官移植后慢性HEV 感染的病例报道［13］。器官移植后的HEV 感染具有一定的隐匿性，由于免疫抑制剂的使用，部分患者抗HEV抗体可呈阴性［14］。因此，对于HEV 核酸的检测在疾病诊断中尤为重要，但目前我国HEV 核酸检测试剂普及程度尚不高，给诊断带来了困难。既往报道的慢性HEV 感染多为欧美国家的病例报道，但近年来国内免疫抑制乃至免疫正常个体的慢性HEV 感染病例逐渐被发现［15］，我国慢性HEV 感染的情况可能被低估，临床上存在不同程度的漏诊可能性。我们建议管理移植后患者的医务人员对于实体器官移植后出现肝功能异常患者要考虑到戊型肝炎感染可能性，及时完善HEV 相关抗体与核酸的检查。

针对实体器官移植相关的慢性HEV 感染，临床管理一般可参考图1 的流程［6］。不同免疫抑制剂对于HEV 的作用不同，他克莫司与糖皮质激素等可促进HEV 感染慢性化，而霉酚酸酯有抑制HEV的作用［16-17］。实体器官移植后感染HEV 患者，通过抗排异药物减量或调整后约有1/3 的慢性HEV 感染会痊愈［18］。对于调整抗排异药物后HEV 核酸仍阳性的患者可考虑利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗。Kamar 等［19］报道 59 例实体器官移植 HEV 慢性感染患者，给予RBV（平均剂量8 mg/kg·d）治疗3 个月，46 例（78%）获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）；停 药 复 发 患 者 再次给予RBV 治疗6 个月后也均获得了SVR。对于RBV 治疗不耐受或无应答的肝脏与肾脏移植慢性HEV 感染，可试用聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，PegIFN）治疗 6～10 个月时间［20-21］。此外，其他药物如索磷布韦等在临床研究中对于病毒有一定抑制作用，但单独使用对于HEV 清除作用有限，尚需联合其他药物进行临床验证［22］。目前在研的新型抗HEV 药物包括NITD008 等［23］。在HEV抗病毒药物临床使用过程治疗，尤其是聚乙二醇化干扰素的治疗，要注意移植器官功能检测，及时调整抗排异药物的使用，保证移植器官安全。

3 实体器官移植患者HEV 疫苗的使用

HEV 感染后机体会先后产生IgM 与IgG 抗体。IgM 抗体一般持续数月时间，IgG 抗体持续时间可达14 年［24］。我国夏宁邵院士团队研发了针对HEV的疫苗，在一般人群的临床研究中展示了良好的保护作用［25］。在HEV 感染高危人群如妊娠期患者中使用HEV 疫苗也具有良好的成本效果比［26］。以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）为例，对于器官移植受者而言，在相关指南中均建议接种乙肝疫苗预防HBV 感染［27］。理论上实体器官移植受者应考虑HEV 疫苗预防HEV 感染，但HEV 疫苗在器官移植受者中的疗效与安全性均需临床研究验证。

总之，随着我们对于HEV 认识的不断加深，在HEV 感染与实体器官移植领域我们面临着有一些新的问题与挑战。在临床上要警惕慢性HEV 感染导致的肝硬化与肝癌可能会成为肝移植新的指征，对于HEV 感染患者行器官移植后要警惕HEV感染慢性化。器官移植后HEV 感染患者抗病毒治疗方案需要进一步优化。HEV 疫苗在器官移植患者中的疗效、安全性及卫生经济学等均要进一步论证。

图1 实体器官移植术后慢性HEV 感染管理流程图。注：HEV 为戊型肝炎病毒；RBV 为利巴韦林；PegIFN 为聚乙二醇化干扰素