XELOX与mFOLFOX6化疗方案对晚期结直肠癌患者血液系统及血清CEA、CA199水平的影响

林云安，曹小飞，赵美玲，李思妹，徐 林

（广州市第一人民医院，广东 广州 510180）

结直肠癌为常见恶性肿瘤，我国每年新发结直肠癌37.6万例，死亡人数达19.1万，该病已位列我国恶性肿瘤第5位[1]。尽管近年来诸多分子靶向药物在晚期结直肠癌治疗中取得了较好的效果，但患者预后仍不理想。目前，化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗方式。卡培他滨加奥沙利铂（XELOX）和亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶加奥沙利铂（mFOLFOX6）为临床常用的晚期结直肠癌化疗方案，能有效延长患者总体生存时间，改善临床预后[2-3]。本研究拟比较XELOX与mFOLFOX6化疗方案对晚期结直肠癌患者血液系统及对血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年8月至2019年10月在广州市第一人民医院总院和南沙分院肿瘤科住院治疗的70例晚期结直肠癌患者临床资料，纳入标准：（1）经影像学、肿瘤标志物检查及组织病理学检查确诊为晚期结直肠癌；（2）Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月；（3）首次发病，且已接受结直肠癌根治手术。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍；（2）存在化疗禁忌证及化疗过程中无法耐受者；（3）患血液系统、精神性疾病者。根据治疗方案不同分成XELOX组和mFOLFOX6组。XELOX组35例，男21例、女14例，年龄29～65（43.25±6.31）岁。其中结肠癌24例，直肠癌11例，病理分型：中高分化腺癌13例，低分化腺癌11例，黏液腺癌6例，管状腺癌5例；病灶转移部位：肝脏14例，肺脏11例，淋巴结10例。mFOLFOX6组 35例，男22例、女 13例，年龄 30～67（44.03±6.51）岁；其中结肠癌22例，直肠癌13例；病理分型：中高分化腺癌13例，低分化腺癌12例，黏液腺癌5例，管状腺癌5例；病灶转移部位：肝脏13例，肺脏12例，淋巴结10例。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核后实施。

1.2 治疗方法

XELOX化疗方案：第1 d，奥沙利铂130 mg/m2，静脉输注2～6 h；第 1～14 d，卡培他滨 1 000 mg/m2，口服 2 次 /d；每 3周为一个周期，连续治疗4个周期。

mFOLFOX6化疗方案：第1 d，奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注2～6 h；亚叶酸钙 400 mg/m2，静脉滴注 2 h；5-氟尿嘧啶（5-FU）0.4 g/m2静脉推注，另2.4 g/m2经化疗泵灌注持续静脉灌注46～48 h；每2周为一个周期，连续治疗6个周期。两组均同时给予止吐补液治疗。

1.3 观察指标

（1）近期疗效评价：根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）[4]于两组完成4个治疗周期后评估临床疗效，分别为完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展，客观有效率=（完全缓解+部分缓解）/总病例数×100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总病例数×100%。（2）不良反应：记录两组患者治疗期间出现的不良反应，包括白细胞减少、血液毒性反应、血红蛋白下降、血小板减少等，并根据CTC AE 3.0版标准[5]评价不良反应分级，分为1～4级。（3）血清肿瘤标志物检测：分别于治疗前及完成2、4个治疗周期后采集患者清晨静脉血5 mL，EDTA抗凝，3 000 r/min离心5 min，取血清层，采用电化学发光法在电化学发光全自动免疫分析仪（瑞士罗氏公司，型号：Roche E170）检测血清样品中CEA、CA199水平，检测试剂均为原厂生产，检验操作严格按试剂说明书执行。

1.4 统计学分析

本研究采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料以均值±方差（±s）表示，采用 t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期临床疗效评价

XELOX组和mFOLFOX6组客观有效率分别为60.00%、54.29%，疾病控制率为80.00%、74.29%，组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 两组近期临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组血清肿瘤标志物变化

治疗前两组患者血清CEA、CA199比较差异无统计学意义（P＞0.05），完成全部治疗周期后，两组血清CEA、CA199均较治疗前有所下降（P＜0.05），但XELOX组降低幅度更大（P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物变化比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物变化比较（±s）

组别n CEA（mg/L）治疗前 治疗后t值P值CA199（mg/L）治疗前 治疗后t值P值XELOX组mFOLFOX6组t值 P值35 35 76.16±8.95 75.35±9.64 0.364 0.717 19.50±6.04 31.26±8.18 6.842 0.000 31.045 20.631 0.000 0.000 447.03±19.31 443.62±20.64 0.714 0.478 204.26±15.09 296.51±17.73 23.441 0.000 58.606 31.986 0.000 0.000

2.3 两组治疗后不良反应发生情况

治疗期间XELOX组出现白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、血红蛋白下降的不良反应明显少于mFOLFOX6组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组治疗后不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

3.1 晚期结直肠癌化疗方案选择的重要性

结直肠癌为我国高发性恶性肿瘤，统计数据显示[6]，我国结直肠癌发病率正以年均4.2%的速度增长。目前外科手术是治疗结直肠癌的主要方法，但结直肠癌起病隐匿，诊断率较低，大多数患者确诊时已是中晚期，手术切除率低，且术后生存率低、复发转移风险大[7]。化疗成为晚期结直肠癌最重要的治疗手段，以5-FU及其衍生物的化疗方案有 FOLFOX、XELOX、FOLFIRI等，但不同化疗方案疗效及毒副作用存在较大差异[8]。为此，寻找疗效佳且毒副作用小的化疗方案对晚期结直肠癌患者的临床治疗具有重要意义。

3.2 mFOLFOX6化疗方案有利于提高治疗效果和降低毒副反应发生率

5-氟尿嘧啶为最早用于治疗晚期结直肠癌的药物之一，其主要通过代谢形成5-氟脱氧尿苷一磷酸而抑制胸苷酸合成酶的合成，进而干扰肿瘤细胞脱氧核糖核酸的合成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡的目的。临床上5-氟尿嘧啶常与奥沙利铂联合应用组成FOLFOX化疗方案用于消化道肿瘤的化疗，有效率较高，患者耐受性相对较好[9]。而与四氢叶酸钙组合形成的mFOLFOX6化疗方案仅需滴注1 d，极大缩短了治疗时间。但有报道显示mFOLFOX6化疗方案具有较高的毒副作用，尤其体现在血液系统方面，化疗后患者常出现白细胞减少、血小板减少等不良反应，严重影响患者治疗依从性。卡培他滨为新一代靶向药物，属嘧啶类抗代谢药物，为5-氟尿嘧啶的前体，通过口服的方式进入胃肠道被吸收，经胸腺嘧啶磷酸化酶催化在肿瘤细胞中转变为5-氟尿嘧啶，能有效增加抗肿瘤作用，同时还能减少其他器官损伤，降低不良反应发生率。本研究中，XELOX组和mFOLFOX6组客观有效率为60.00%、54.29%，疾病控制率为82.86%、74.29%，组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。既往临床研究显示[10-11]，mFOLFOX6治疗晚期结直肠癌的总有效率为47.60%～77.78%，本研究结果与其报道结果基本一致。提示XELOX和mFOLFOX6化疗方案均能有效灭活肿瘤细胞，治疗晚期结直肠癌均具有确切疗效。同时，本研究结果显示，治疗期间XELOX组出现白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、血红蛋白下降的不良反应明显少于mFOLFOX6组，提示XELOX化疗方案具有较高的安全性。基础研究发现[12]，消化道肿瘤组织中胸苷磷酸化酶分泌量为正常组织的4～6倍。这为卡培他滨的药效代谢提供了良好的基础，其能通过胸苷磷酸化酶转化为5-氟尿嘧啶，具有更高的靶向性；且卡培他滨本身的毒副作用较小，能最大限度减少除肿瘤细胞外的其他损伤，从而降低不良反应发生率；同时卡培他滨通过口服给药，实质上是模拟了5-氟尿嘧啶持续滴注，能有效降低血液系统的药物浓度，从而减少对血液系统的毒副作用。

3.3 mFOLFOX6化疗方案有助于改善血清肿瘤标志物水平

CEA、CA199为常见肿瘤标志物，在结直肠癌诊断中具有较高的特异性和敏感性。研究发现[13]，结直肠癌异常增殖状态时CEA、CA199会出现异常增高。陈蕾等[14]研究发现，术前CEA、CA199中晚期结直肠癌无病生存期及总生存期明显缩短，并认为CEA、CA199联合检测有助于患者预后判断。本研究结果显示，治疗后两组血清CEA、CA199均较治疗前有所降低（P＜0.05），但 XELOX组降低幅度更大（P＜0.05），提示 XELOX较mFOLFOX6化疗方案对肿瘤细胞增殖的抑制作用更明显，可能具有更佳的临床预后。笔者分析认为这可能与卡培他滨和奥沙利铂的共同作用有关。有研究发现[15]，奥沙利铂可上调肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的表达，进而增强卡培他滨的肿瘤抑制作用；并且结肠癌细胞中胸苷磷酸化酶对奥沙利铂具有较高的敏感性[16]。奥沙利铂能协同和促进卡培他滨抑制肿瘤增殖，降低血清CEA、CA199表达水平，改善患者临床预后。

综上所述，XELOX与mFOLFOX6化疗方案治疗晚期结直肠癌总有效率相近，但XELOX血液系统毒副作用低，且能下调血清CEA、CA199的表达，值得临床参考。