MAH与带量采购新经济形势下生物医药产业发展探索

张雯雯

随着我国医药改革的逐步发展深化，上市许可持有人制度（MAH）、带量采购试点领域从新药向医疗器械全面铺开，部分药品和医疗器械价格大幅下降，生物医药迎来行业洗牌和转型升级的关键时期。生物医药企业需要把握好政策红利，创新驱动发展，多元化布局产业链，应对新形势下的挑战和机遇。

一、上市许可持有人制度（MAH）概述

上市许可持有人制度（Marketing Authorization Holder，简称“MAH”）是指将上市许可与生产许可分离的管理模式。在这种机制下，销售许可和生产许可是相互独立的。上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商，药品和医疗器械的安全性、有效性和质量以及可控性均由上市许可人对公众负责。其核心含义可以理解为鼓励研发创新，明确责任分工，让研发主体专注于研发，生产主体专注于生产。

2016年6月，国务院正式发布《药品上市许可证持有人制度试点方案》，药品上市许可持有人制度试点方案在10个省市正式启动，并逐步推广到医疗器械领域。2019年8月，在前期上海、广东、天津自贸区开展医疗器械注册人制度试点工作的基础上，国家药品质量监督管理局决定进一步发展扩大我国医疗器械注册人制度建设试点工作，扩大到21个省（自治区、直辖市）。2019年8月26日修订的《药品管理法》规定，MAH于12月1日起正式在全国推广实施。

（一）MAH制度对产业利好

上市许可持有人制度最大的亮点是，上市许可持有人不能再与医药医疗器械制造商捆绑在一起。由此衍生和延伸的经营活动持有人有三条路径可以选择:自己开设工厂生产销售、委托其他企业生产销售、转让上市许可文件。委托其他企业生产和销售产品，持有人可以在不增加厂房设施和人员的情况下，迅速扩大产能并占领市场，这对于遏制低水平重复建设方面具有非常重要的意义。

对于研发企业来说，由于目前土地、人力等成本较高，厂房建设投资远远高于转让带来的直接收益，而且风险较大，这也使得研发投资难以获得良好的回报，难以形成研发的良性循环。以医疗器械为例，21个省（自治区、直辖市）的试点企业可以降低研发投入附带的生产设施的投资门槛，使研发型企业能够以委托生产的方式轻装上阵，快速实现产业化。持有人对其所有权或使用权享有充分的选择和处置的余地，这样可以引导研发者充分考虑项目产业化的可行性及市场需求，还能通过提高产品研发创新成果的利用率和产业化，保障技术研究成果的效益最大化和产业的资源优化配置。

对于生产型企业而言，通过MAH制度，可以合理配置生产资源，有效避免GMP生产线闲置，减少资源浪费。有优势的生产企业也可以把接受国内外委托作为工作重点，发挥所长，实现持续稳定的生产效益。以医疗器械为例，基于2019年8月1日《国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》，受托人需要具备与受托生产医疗器械相适应的质量管理体系和生产能力，未直接规定受托企业需要自身有相应受托产品的注册证，换句话说，第三方可以通过建立标准化生产线，构建全面科学的质量管理体系，建立多种平台的CMO或CDMO，来接受MAH的委托生产，这意味着真正开放了第三方生产。

对于服务外包机构而言，MAH实现了所有权和生产的分离，持有人往往更注重产品研发活动过程而弱于生产技术工艺流程设计，将大力促进CRO、CMO的蓬勃发展，将整个生物医药产业中的创新要点从原本的拥有资源转变成了共享资源，加速行业要素整合，进而能够促进我国整个生物医药行业平均水平的整体能力提升。

（二）MAH制度存在的问题

自实施MAH制度以来，在鼓励创新研发、落实企业责任、加强全过程管理、优化创新资源的市场配置、突破土地资源和环境资源的限制、促进产业链上下游的分工与合作、加快产品上市等方面取得了显著成效，但在实际实施过程中仍存在一些问题。

1.各地对MAH与两票制的政策理解不一致

很多非试点地区认为经营范围是药品批发或药品生产才允许流通招标采购，不认可上市许可持有人承担生产流通责任，认为具体是否具备资质还是要看上市许可持有人是否有GMP或者GSP证书。试点工作区域所生产的产品，在一些非试点城市的流通特别是招标采购时生产企业的销售权益却不被认可。这是少数纯研发机构型持有人在试点中遇到的药品销售问题。

2.区域合作问题

虽然省际委托生产数量不断增加，但由于存在区域间监督、责任划分、信息共享等问题，MAH试点将在一定时期内独立于现行法规存在。总的来说，未来MAH将成为常态，越来越多的生产经营活动将以CMO的形式进行，安全风险的增加是不可避免的，跨区域、全球化、多点委托等新的业务模式将应运而生，这将迫使管理水平和方法不断更新提升，促进评估标准的完善和规则统一，建立有效的跨区域监管模式。监管模式更专业、更准确、更积极将是大势所趋。

二、药品和医疗器械产品的带量采购行业状态

为推进我国药品和医疗器械产品价格回归合理水平，控制医保支出费用，重构医药市场，净化行业环境，国家于2005年在上海率先试点药品集中采购模式，并逐步推向全国、扩展到医疗器械领域。不同于两票制强制减少流通环节，带量采购通过“量价挂钩”，以量换价。虽然两票制的初衷是通过减少流通环节来降低价格，但实际在一定程度上造成了加价环节的上移等负面影响。而带量采购之下，国家拿出60%—70%的市场份额作为招标筹码，量价挂钩，医保基金预付30%以上的货款给中标企业，同时监督最终汇款，使用端医疗机构必须完成承诺的用药额度[1]。在这样的制度设计下，产品采购、使用、医保支付、贷款结算形成了一个闭环，中间的不合理环节被取消，从根本上解决了我国医疗服务产品市场价格管理问题和带金销售问题。采购量的确定，对企业的生产规模和供给能力间接提出了新的要求，行业的发展将趋于集约化和规模化，政府的综合监管将更加有力，从而提高药品市场的质量和效率，促进医药行业的健康发展。

（一）药品领域的带量采购

自2005年在上海率先试点药品集中采购后，2018年11月15日试点范围增加至北京、天津、上海、广州、深圳等11个城市（简称4+7城市）。进入2019年，带量采购继续扩大范围，在4+7城市以及河北、福建两个已跟进落实省份的基础上，江苏、浙江、安徽等25个地区形成集采联盟。至此，我国将除港澳台地区外的地区纳入集中采购管理范围。

1.影响一：药价大幅下降，政策实施成效明显

2018年12月7日首轮“4+7”药品带量采购揭晓拟中标结果，25个品种中标价平均降幅在52%左右，最大降幅甚至达96%[2]。原研药仅3个，而通过一致性评价的仿制药22个，仿制药替代效应逐渐显现。2019年9月24日，第二轮带量采购全国扩面开标，品种依然是第一批的25个，金额约为首轮集采的3倍，并允许最多3家中标。与集采联盟地区2018年最低采购价相比，拟中选价平均降幅59%，与“4+7”试点中选价格水平相比，平均降幅25%。2019年12月29日第二批国家组织药品集中采购工作正式启动，品种覆盖糖尿病、高血压、肿瘤和罕见病等治疗领域。本次集采涉及32个品种，共100个产品中选，与联盟地区2018年最低采购价相比，拟中选价平均降幅达53%，最高降幅93%。其中外资原研药平均降幅82%，仿制药平均降幅51%。

2020年2月，第四批国家药品集中带量采购开标，涉及45个品种，最高采购规模超250亿元，吸引了126家企业参与角逐，平均降幅超54%。截至2020年，实际采购量已经达到了协议采购量的2.4倍，节约费用总共超1000亿元。

2.影响二：外资品牌积极入场，原研药、仿制药同台竞价

从参与竞标的企业数量来看，本土药企优势明显。以最近一次的第二批国家组织药品集中采购情况来看，共计122家企业参加投标，外资企业24家，占比不到两成。从中标结果来看，国产品牌表现良好，如恒瑞医药的白蛋白紫杉醇、阿比特龙片、曲美他嗪缓释片及替吉奥胶囊共计4个品种全中标，科伦药业6中5、石药集团5中3、中国生物制药4中2、齐鲁制药7中4。

带量采购试点初期，跨国药企对政策的响应速度较慢，“水土不服”，仅有阿斯利康、百时美施贵两家企业入围。但在政策的后续影响下，面对集中采购背后巨大的市场份额，外资企业纷纷参与竞争。一些未被选中的原研企业主动降价。例如，礼来公司主动申请下调其在浙江省的原研药注射用培美曲塞二钠的价格，成为第一种主动申请降价的原研药。赛诺菲的心血管药物波立维在集采扩围中直接报出了75mg规格2.544元/片的价格，以比第一轮4+7试点中选国产厂家信立泰低到近20%的报价完成逆袭。2020年1月17日，在第二批国家组织药品集中采购开标现场，拜耳的阿卡波糖以0.1807元/片的超低价第一顺位中标，令本土药企华东医药直接出局，当日股价跌停。

从迟疑观战到积极参战，跨国药企开始积极有效应对我国的医药政策，甚至开始打破过期原研药不降价的规则，进口原研药与国产仿制药同台竞价，给本土药企带来了不小的竞争压力。

（二）医疗器械领域的带量采购

在药品领域带量采购的实施经验下，高值医用耗材领域的带量采购也在逐步铺开。2019年7月，国务院印发《治理高值医用耗材改革方案》，要求制定医疗器械唯一标识系统规则，鼓励各省探索实施高值耗材“带量采购”，全国各省（自治区、直辖市）纷纷印发相关试行办法，开展高值耗材带量采购。以江苏省为例，2019年7月31日，省阳光采购联盟组织55家三级医院进行首次集中采购谈判工作，产品涉及雷帕霉素及其衍生物支架和双腔起搏器，支架中选品种价格平均降幅为51.01%，最高降幅66.07%，起搏器中选企业涉及品种平均降幅15.86%，最高降幅38.13%。2019年9月29日，开启第二轮省级带量采购价格谈判，对眼科人工晶体类、血管介入球囊类、骨科人工髋关节类高值医用耗材进行采购。2020年11月5日，国家统一组织的首次高值医用耗材冠脉支架集中带量采购在天津举行，最终10个产品中选，产品价格由最高一万元上下，降到了700元左右，相同企业同一产品平均降价93%。

三、医药政策改革下生物医药企业的挑战与机遇

医药政策改革加速了企业间的竞争，促进了产业集中度的提高，使专业化分工更加明显。在大浪淘沙下，医药企业的战略转型迫在眉睫。

（一）创新驱动持续发展

带量采购和MAH制度可以促使药品与器械产品价格和利润大幅下降，企业的关注重点向创新和高端仿制转移，以此平衡带量采购渐少的盈利空间，而在激烈的竞争淘汰机制之下，也要求企业能够充分考虑项目产业化的可行性及市场需求。

以创新药为例，由于疗效明确，能够满足临床需求，往往上市速度较快，再加上仿制药占医保的比例大幅下降，为其进入医保扫清了障碍。通过带量采购独家中选的首仿产品，由于可以获得1年的独占期，研发投入回报可观，如扬子江药业股份有限公司凭首仿产品盐酸右美托咪定注射液斩获1.8亿元订单，获得了可观的利润[3]。

器械方面，由于我国国产高值医用耗材相比进口同类产品更具价格竞争优势，MAH与带量采购大大加快了国产替代步伐。这对于真正具有自主知识产权和核心竞争力产品的优质国产厂商可谓一大利好，头部企业可以巩固强者地位，进一步拉开差距，非头部企业也可抓住这一逆袭的好机会。与药品相比，医疗器械耗材有着产品种类繁多、定制化程度高、价格体系难以平衡、更新频率高等特点，而且大部分产品无法像药品一样在流标后开拓院外市场（民营医院、零售等）以弥补减少的市场份额，医疗器械企业将面临更大的生存危机。企业需要加强研发创新，以确保产品的竞争优势。以心血管支架、骨科植入等高值医用耗材为例，这些发展比较成熟、竞争较为激烈的品类，为了能够在行业中长期保持自身优势，并从带量采购政策中获益，企业需要技术创新，提高单一产品的技术含量和附加值，脱离低端竞争，降低政策冲击。此外，跳出国内市场、考虑开拓国外市场，或者提前布局县级公立医院、非公立医疗等“蓝海”市场，也是可以选择的出路之一，值得企业予以充分重视和推进布局。目前，包括美敦力、微创等高值医用耗材巨头已着手组建区域增长举措部等新市场推广团队，致力于在县域市场及非公医疗等新兴市场营销推广医疗解决方案。

（二）成本控制优势凸显

带量采购中，中标产品的大幅降价，一方面挤压了流通渠道的水分，同时也考验着企业的成本管理能力。出于成本控制的需求，企业可以在终端价格固定的情况下，考虑收购或参股上游原材料供应商的可能性，不仅可以将上游利润纳入企业，而且可以使原材料的价格和质量更可控，避免采购端和销售端的压力，防止原材料波动带来的价格风险。对药企而言，具备原料药—制剂一体化生产管理能力的企业，在成本控制方面将更具备优势。浙江京新、浙江华海、四川汇宇等中标企业凭借原料药优势成为仿制药第一梯队的领头羊。

（三）全生命周期管理迫在眉睫

受MAH制度影响，医药企业更多地回归研发本质，CRO、CDMO等外包型行业迎来发展机遇，这对企业的全生命周期管理能力提出了较高要求。根据该政策，注册人作为质量安全问题的责任人，全面承担设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等方面的相关法律责任，而非拿到注册证后就可以放手不管。以药品为例，在药品注册批件的有效期内，在产品售出后除对不良反应的监控外，药品上市许可持有人还应当和药品经营企业一同对药品的安全性、有效性和质量控制情况等进行持续考察及系统评价，安全监测信息最终需要在年度报告中进行汇总并评价分析，真正要求做到实行全链条、全生命周期管理。

四、带量采购、MAH制度对生物医药产业发展的启示

在带量采购、MAH制度落地实施的影响之下，生物医药行业洗牌在即，生物医药企业需要紧跟政策要求，把握自身核心竞争力，做好战略转型。对于各地政府而言，也需要从解决生物医药技术跟跑、同质化竞争严重、产业链不完整等方面着手，做好顶层设计，制定相关产业政策，促进产业生态良性发展。

一是鼓励研发创新，支持并购扩张。加大支持力度，鼓励企业研发创新，扶持高端仿制药及首仿药研发，对于率先通过一致性评价的品种予以支持，支持医疗器械企业研发创新、加速国产替代进口。鼓励企业进行产业链上下游扩张，进行全产业链布局，平衡降价风险。

二是促进生物医药成果本地产业化。加大供地力度，优化供地流程，解决企业用地难等问题。充分运用MAH制度试点，鼓励更多具有生产能力的制药企业承接新药委托生产任务。吸引优质项目落户，做好生物医药资源整合，完善产业链建设。在有限的土地资源上，以最小的投入、最优的国际技术水平、最短的时间，解决企业科技成果的产业化问题，减少项目外流。

三是支持外包行业发展。带量采购之下，医药企业回归研发本质，催生更多外包型业务需求。同时仿制药企业有更多控制成本需求，上游CDMO行业议价能力提升。产业园可以积极响应创新、研发成本飙升+效率提升需求，支持CMO、CDMO等创新外包服务行业快速发展，加速行业要素优化整合。

四是完善产学研全链条创新机制。优化生产要素配置，激发高校、科研院所、企业各方主体的创新活力。完善公共服务平台，针对企业发展共性需求，加快推进实验动物综合服务平台、生物大数据中心等平台建设，为初创企业提供资金、研发、测试等相关服务。加强产业服务，营造良好发展环境，重点针对初创和小型医疗器械生产企业，加强市场准入、产品注册申报等方面指导和帮助，助推企业产品快速上市、赢得先机。