小金丸中成药制剂临床不良反应分析

叶正华，叶晖

1 湖北省武汉市第一医院内分泌科 湖北武汉 430022

2 北京大学第一医院中医、中西医结合科 北京 100034

中医药简便验廉的特点使其在慢性病防治中具有一定优势，尤其是中成药制剂，便于携带，且避免了传统煎剂需自行制备且质量难以统一控制的缺陷。《中华人民共和国中医药法》支持传统剂型中成药的生产，鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，为经典名方中成药制剂的进一步开发和临床运用提供了支撑。小金丸作为具有散结消肿、化瘀止痛功效的经典方剂，处方组成源自《外科证治全生集》卷4小金丹，由麝香、木鳖子、制草乌、枫香脂、醋乳香、醋没药、五灵脂、酒当归、地龙、香墨十味药物组成，“治一应流注、痰核、瘰、乳岩、横、贴骨疽、善癀头等症”，“此丹祛痰化湿，去瘀通络极效”，因而常用于治疗瘰疬、瘿瘤、乳癖及肌肤肿块等证。近年来随着甲状腺占位病变（甲状腺结节、腺瘤等）患病率的升高[1]，小金丸制剂在内分泌、普通外科中的应用亦越来越多，不时可见到药物相关不良反应的报道，安全用药问题不容忽视。本文通过文献检索，对小金丸制剂不良反应进行分类和原因分析，以期能够为该药的合理使用提供建议参考。

资料与方法

1 文献纳入及排除标准

1.1 文献纳入标准 ①临床研究、个案报道，涉及的病种不限；②干预措施（治疗组或对照组）中含有小金丸/小金丹/小金胶囊/小金片单药治疗方案，用法用量及疗程不限；③记录不良反应发生情况。

1.2 文献排除标准 ①基础研究、药理药效研究等不涉及临床用药的文献；②干预措施为小金丸联合其他药物，难以判定不良反应为小金丸引起；③未对不良反应发生情况进行记录及说明；④文献综述；⑤重复发表。

2 文献检索

以“小金丸”or“小金丹””or“小金胶囊”or“小金片”为精确主题词，检索中国知网、万方数据库，检索日期为数据库记录日期至2019年12月31日。同时以上述关键字在国家药品不良反应监测中心（http：//www.cdr-adr.org.cn/）检索。

3 信息提取与分析

3.1 临床研究 提取所纳入文献中小金丸单药组的样本量、不良反应例数及具体的不良反应表现，统计总体不良反应发生率（不良反应发生率=总不良反应例数/总样本量×100%），以文献报道中出现的例数为依据排列分析最常见的不良反应。

3.2 不良反应病例报告 采用中国知网计量可视化分析模块，对所纳入的不良反应报告进行关键词网络共现，发掘小金丸不良反应中最主要的影响因素。

4 统计学方法

本研究为描述性研究，对小金丸单药应用的不良反应发生例数、发生率、不良反应类型占比进行描述。其中不良反应发生率=临床研究报道的不良反应例数/受试者总数×100%，不良反应类型占比=某不良反应个案数/不良反应总数×100%。

结 果

1 文献检索及筛选结果

初步检索到文献236篇，通过阅读题目，排除基础研究、药理药效、药物经济学研究、用药经验等文章71篇；进一步阅读摘要和全文，排除非小金丸单药治疗及未对不良反应进行报道的文献124篇、文献综述3篇、重复发表3篇；最终得到单独应用小金丸并报道了不良反应发生情况的临床研究文献14篇，小金丸不良反应病例报道21篇。国家药品不良反应监测中心中未查询到不良反应的具体例数。

2 临床研究中小金丸不良反应情况

所纳入的14篇临床研究共计纳入接受小金丸单药治疗的患者2197例，以乳腺疾病、甲状腺疾病及慢性疼痛为主，其中报道不良反应16例，不良反应发生率为0.73%（16/2197）。按照不良反应报道的例数统计，最常见的不良反应为皮疹及消化道不适症状，见表1。

3 病例报道中小金丸不良反应情况

3.1 不良反应类型 在所纳入的21篇有关小金丸不良反应的病例报道中，单独运用小金丸的病例总计193例，其中皮肤及附件损害167例（皮损主要为皮疹、丘疹、荨麻疹，亦有急性泛发性发疹样脓疱病）占86.5%，呕吐18例占9.3%，脏器损害5例占2.6%，腹泻、腹痛、鼻出血各1例占1.6%。此外国家药品不良反应监测中心公布的关于修订小金制剂说明书的公告显示，该类药物上市后不良反应监测数据显示主要为皮肤（皮疹、多形红斑样皮疹、荨麻疹样皮疹、皮肤潮红、肿胀、瘙痒等）、消化系统（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口干、腹胀、便秘等）及其他（头晕、头痛、心悸、胸闷、乏力等）。需要注意的是，在应用于带状疱疹后移神经痛的研究中，引起的不良反应均为舌体麻木，可能与制草乌中双酯型二萜类生物碱有关。尽管小金丸中乌头碱含量有严格的控制标准，但仍然需要注意安全用量及患者个体（体重、代谢等因素）对药物耐受的影响。

表1 小金丸临床研究报道的不良反应

3.2 不良反应严重程度 在87例病情记录了不良反应处理及结局的病例中，45例接受了抗过敏治疗，42例停药后不良反应自行缓解并消退，未见致残、致死等重大安全事件。

3.3 不良反应发生时间 本次所统计到的小金丸不良反应多发生于服药≤3d时段，共计97例占70.3%，其中最短发生的时间为服药后30min；另有21例不良反应发生于服药3～7d，占15.2%；20例不良反应发生于服药7d以上，占14.5%。

3.4 不良反应发生的病种 193例小金丸不良反应报道中，共计160例对原发疾病进行了描述，其中乳腺增生132例，甲状腺结节及肿物10例，淋巴结肿大6例，宫颈炎5例，乳腺癌术后2例，阴茎硬节2例，子宫肌瘤1例，阴道炎1例，卵巢囊肿1例。

3.5 小金丸不良反应的关键词共现网络 将上述21篇不良反应病例报道纳入中国知网计量可视化分析模块，选择关键词共现网络，筛选出现频次≥3次的高频关键字段，得到如下所示共现网络图，其中木鳖子、制草乌、枫香脂同小金丸药物过敏或药物不良反应关系密切，见图1。

图1 小金丸不良反应病例报告关键词共现网络

讨 论

1 文献报道的不良反应与小金丸应用的关联性分析

临床研究过程中对所发生的不良事件同药品之间关联性分析多采用关联性评价表格进行分级，根据用药及反应发生时间顺序、停药后反应转归、再次应用后反应发生情况及文献佐证和排除混杂因素后，确定为肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、肯定无关及无法评价等分级。本文纳入的受试者均接受小金丸中成药制剂一种方案，所报道的不良反应停药后缓解消失，但对再次应用药物是否引发不良反应尚不明确，因而主要为肯定相关及很可能相关。

2 小金丸制剂不良反应特点

分析小金丸制剂不良反应的表现和发生时间可以发现，其最常见不良反应为皮肤损害，在其说明书中关于不良反应的描述中有相关说明，表现为斑丘疹、丘疹、荨麻疹及皮肤瘙痒等；其次为消化道不适症状，多为恶心、呕吐，亦可见腹痛、腹泻，尚未出现在各类小金丸制剂的说明书中。大多数不良反应发生于服药3d以内，7d以上不良反应发生率相对较低。各类不良反应停药后能够自行缓解，或口服抗过敏药物可缓解，尚未见严重不良反应报道。因此，在应用该药的过程中，如在用药后1周内出现上述症状，需要警惕不良反应发生的可能，及时停药或进行干预。

3 小金丸制剂不良反应发生因素分析

3.1 药物因素 本研究中基于文献的初步网络分析结果表明，小金丸制剂中木鳖子、制草乌、枫香脂在所收集到的文献中同不良反应的发生更为密切。木鳖子为葫芦科植物木鳖的干燥成熟果实，性味苦、微甘、凉，有毒，多外用；动物研究显示，小金胶囊中制木鳖子可使嗜碱性粒细胞组胺释放量显著增加，经改良炮制后致敏性有所降低，其是小金丸制剂的主要致敏药物组分[16]。制草乌为毛茛科植物北乌头干燥块根炮制品，性味辛、苦，热，有毒，其主要成分双酯型二萜类生物碱既是药理成分，同时也是毒性和不良反应的主要物质基础，主要毒性靶系统为心脏和神经[17]，但经过炮制并作为中成药制剂后，其剂量在安全范围内，药典中对于双酯型生物碱的含量亦有明确的限制，因此小金丸不得随意超量服用或长期服用。

枫香脂为金缕梅科植物枫香树的干燥树脂，性味辛、微苦，平，具有抗肿瘤、止血等多种功效[18]，但目前尚未有该药直接相关的不良反应的报道。

此外，小金丸中含有麝香、地龙、五灵脂，均为动物来源药材，其活性成分包括酮类、醇类、醛类、烯类、酸类、酚类、多肽及蛋白等[19-21]，可以作为半抗原同体内组织蛋白结合，形成全抗原而诱发过敏反应。因此，对于既往有动物制品过敏者，应当充分考虑小金丸不良反应发生的可能性。

3.2 应用因素 2015版中国药典中对小金丸的功效与主治的说明为“用于痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖，症见肌肤或肌肤下肿块一处或数处，推之能动，或骨及骨关节重大，皮色不变，肿硬作痛”，小金胶囊、小金片为“阴疽初起，皮色不变，肿硬作痛，多发性脓肿，瘿瘤，瘰疬，乳岩，乳癖”。可见，目前小金丸中成药制剂的现代医学临床适应症为淋巴结结核、甲状腺肿/结节，乳腺肿瘤，乳腺增生及皮肤软组织感染。本研究文献检索发现，该药同时被应用于慢性疼痛、生殖系统慢性炎症等疾病，且并未阐述患者证候表现及用药理由，既属于超适应症用药，同时可能与中药辨证施治的原则不符，从而易引起不良反应。调查研究显示，多数中成药处方由西医科室开具，且往往缺少中医辨证论治原则的指导[22]，中成药使用不规范；另外小金丸中制草乌同半夏、瓜蒌、贝母、白芨、白蔹为相反，五灵脂同人参为相畏，如同时服用含有上述药品的汤剂或中成药制剂则会增加不良反应发生风险。小金丸作为主治外科病症的中成药，在外科系统有大量运用，因而以理法方药为指导，提高合理使用率，使其药证相符，能够减少不良反应的发生。

3.3 药品说明提示不足 本研究同时采集了11个不同厂家小金丸中成药制剂说明书中“不良反应”和“注意事项”相关信息。仅有4个说明书在不良反应一栏对可能出现的皮肤过敏进行了提示；注意事项一栏，除却“孕妇禁用”及“运动员慎用”外，2个说明书指出该药“不宜长期服用”，1个说明书指出“过敏体质慎用”，1个说明书指出“不可与人参制剂同服”。可见，小金丸最主要的不良反应——皮肤损害已引起了部分生产企业的重视，但仅占约1/3。药品说明书的提示不仅仅能够为临床医生处方应用提供参考、避免不合理用药，更重要的是能够帮助患者及时发现可能的不良反应，减少严重不良反应的发生。因此，国家药品不良反应监测中心于2018年12月25日发布《关于修订肿节风注射液和小金制剂说明书的公告（2018年第100号）》公告，要求需包括更为详细的不良反应，孕妇禁用以及增加过敏体质、脾胃虚弱者。值得注意到的是，其中尚未提及肢体皮肤麻木，而本研究发现有部分患者出现舌体麻木[13]，可能与大量应用导致制草乌中双酯型二萜类生物碱蓄积有关，而麻木是草乌中毒常见的不良反应表现，因此在小金丸的运用中仍然需要重视。

综上所述，小金丸作为治疗痰气凝滞所致甲状腺、乳腺、淋巴结及皮下肿物的经典方，常用于临床多个科室。通过检索小金丸制剂临床实验研究和不良反应报道文献发现，该药总体不良反应发生率为0.73%，以皮肤损害及消化系统症状为主，且多发生于用药1周以内。组方中毒性药材的使用、动物来源药材的应用、临床超适应症及药证不符不合理运用等问题是小金丸中成药制剂发生不良反应的主要原因，同时某些说明书关于不良反应说明的缺失造成患者难以早期发现不良反应症状。因此，在临床中详细询问患者药敏使、辨证选用中成药、注意中成药间的配伍禁忌，在适应症范围内选用相应药物，同时警示患者可能出现的不良反应，是减少小金丸制剂不良反应的途径；作为药品生产企业，关注药品不良反应报道，及时更新药品说明书，也能够警示非中医药专业医师及患者注意不良反应风险，进而为经典名方中成药制剂的安全使用保驾护航。