难治性孢子丝菌病1例

董嘉琤 梁官钊 徐秀莲 刘维达

(中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，南京 210042)

1 临床资料

患者女，61岁，主诉因右臂灶状糜烂破溃半年余就诊。患者诉半年前右腕木屑刺伤后，出现局限性红斑伴破溃，曾于2018年6月25日在当地医院就诊，病理示感染性肉芽肿，诊断“孢子丝菌病？”，给予口服伊曲康唑100 mg,2次/d。10 d后因破溃进一步扩散，转至上级医院就诊，考虑孢子丝菌病，给予碘化钾口服10 mL，3次/d，10%碘化钾与康复新液交替清洗治疗，用药4个月后皮损无明显好转，破溃沿淋巴管进一步蔓延，2018年11月22日于上级医院再次就诊，考虑“坏疽性脓皮病？皮肤淋巴瘤？”，病理检查示“感染性肉芽肿？”，诊断“孢子丝菌病？”，予伊曲康唑200 mg,2次/d,外用呋喃西林乳膏，用药3周后患者因皮损未能控制，至我院就诊。无疲劳、发热，偶觉关节疼痛，否认系统疾病。

查体 右侧自手背至肘部片状红斑伴灶状破溃、糜烂、结痂(见图1)。

图1 右侧手腕、手臂、手肘红斑、糜烂破溃 图2 混合性炎性细胞肉芽肿(HE染色，×100) 图3 伊曲康唑治疗3周后皮损好转 图4 伊曲康唑治疗4个月后痊愈Fig.1 Plaques and erosions on the right wrist, arm and elbow Fig.2 Mixed inflammatory cells in granuloma(HE,×100) Fig.3 The skin lesion improved after 3 weeks treatment with itraconazole Fig.4 The lesion was recovered after 4 months treatment with itraconazole

化验检查 2018年12月10日皮肤真菌镜检(-)。2018年12月16日真菌培养示孢子丝菌生长。提取DNA片段，经ITS1/ITS4扩增、测序，测序结果经BLAST比对，鉴定为球型孢子丝菌。2018年12月13日组织病理：角化过度，表皮不规则增生，真皮内多个片状纤维素样坏死，周围淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞呈栅栏状浸润，散在多核巨细胞，部分多核巨细胞内可见孢子样结构(见图2)。符合感染性肉芽肿改变。

诊断及治疗 检查结果支持淋巴管型孢子丝菌病的诊断。询问病史时发现患者因自觉关节疼痛，3年来自行口服泼尼松片(5～15 mg/d)。因无明确用药指征，嘱患者停用泼尼松片，口服伊曲康唑200 mg,2次/d,复方甘草酸苷片20 mg,3次/d,外用金霉素软膏，定期检查肝肾功能。2个月后皮损有所好转，改为伊曲康唑100 mg,2次/d,4个月后基本痊愈，随访半年无复发(见图3～4)。

2 讨 论

孢子丝菌病是由孢子丝菌引起的真菌感染性疾。根据临床表现，孢子丝菌病可分为皮肤型和皮肤外型，前者又可分为固定型、淋巴管型、皮肤播散型。关于孢子丝菌病的药物治疗，既往的首选药物是碘化钾溶液，但目前治疗皮肤型孢子丝菌病的首选药物为伊曲康唑，同时，特比萘芬只对皮肤型孢子丝菌病有效，两性霉素 B则可用于播散型或系统型孢子丝菌病[1]。该例患者诊断较为明确，在外院的治疗也基本符合皮肤型孢子丝菌病的治疗原则，但持续治疗的半年内病情逐步发展，可能与之前就诊的医院均未能发现患者有长时间口服激素的病史有关，提示临床医生应该重视门诊问诊。长期应用糖皮质激素可诱发、加重真菌感染，其严重程度与用药剂量及用药时间成正比[2]。对于此例患者，因口服激素是患者自发行为，无明确用药需求，可嘱停止口服激素，根据病情严重程度足量足疗程使用伊曲康唑治疗，病情很快好转。但当患有其他疾病并处于免疫抑制状态的患者感染孢子丝菌时应怎样进行抗真菌治疗，也是临床工作者要考虑的问题。对此我们对一些文献进行了回顾。见表1。

表1 患孢子丝菌病时处于免疫抑制状态的病例报道Tab.1 Case reports of sporotrichosis in immunosuppressed patients

当患者处于免疫抑制状态，一方面抗真菌药物的治疗作用会受到影响；另一方面，由于某些免疫抑制剂，如：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素；某些糖皮质激素，如布地奈德、地塞米松、甲基强的松龙；HIV患者ART用药中经CYP3A4代谢的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)都会与伊曲康唑会发生药物相互作用[8]，所以既往病例大都停用其他药物，使用伊曲康唑治疗孢子丝菌病[3，4]，若不能停用其他药物，可使用特比萘芬等抗真菌药物替代治疗[6]，或权衡利弊，谨慎用药，控制原有疾病的同时使用伊曲康唑抗真菌治疗[5，7]。除此之外，合并HIV感染的孢子丝菌病病情相对复杂，有系统综述[9]报道，孢子丝菌感染的HIV患者比非HIV患者更易发生播散性感染。HIV患者发生孢子丝菌感染时，皮损表现和病理常存在特异性，所以应警惕误诊漏诊[10-12]。同时，HIV患者抗真菌感染过程中如同时进行抗逆转录病毒治疗，可能会发生免疫重建炎性综合征[13](immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS),需要引起重视。

本文报道1例因长期口服激素导致的难愈性孢子丝菌病，提示临床医生遇到规范治疗效果欠佳的患者时，需关注疾病之外的因素。患者患有其他疾病并处于免疫抑制状态时，若发生孢子丝菌感染，病情大都发展较为严重，如果原有疾病控制良好，应及时停用其他药物，提供足量、足疗程的抗真菌治疗；如果无法解除免疫抑制状态，要权衡利弊，根据病情发展状况及药物的相互作用，选择合适的药物，控制原有疾病的同时进行抗真菌治疗。