金属钠法合成2-噻吩乙醇工艺条件研究*

李永为，张 明，王 欢

（1.黑龙江泰纳科技集团股份有限公司，黑龙江 绥化 152000；2.安达市海纳贝尔化工有限公司，黑龙江 绥化 152000；3.东北石油大学 化学化工学院，黑龙江 大庆 163318）

2-噻吩乙醇是一类重要的药物合成中间体，是生产噻吩乙胺、噻氯匹啶、氯吡格雷等含噻吩结构的药物的原材料之一[1-4]。2-噻吩乙醇的合成方法通常是以噻吩为原料，经活化处理后与环氧乙烷进行反应，后通过水解得到目标产物[5]，但对于工业化的生产来说，在合成过程中降低其同分异构体的产量、提高2-噻吩乙醇的产物选择性是现阶段针对其合成工艺研究的重点。经过对现有工艺的对比，钠试剂工艺在原料成本、产率以及副产物控制方面均具有一定的优势[6]，不仅因为金属钠的加入使反应活性得以提高、表现出较高的选择性，且总产率相对较高。因此，利用金属钠法制备2-噻吩乙醇已经成为其工业化生产的最佳选项之一。图1 为金属钠法制备2-噻吩乙醇合成路线。

图1 金属钠法制备2-噻吩乙醇合成路线Fig.1 Synthesis of 2-thiophene ethand by sodium metal methad

本文基于该经典合成工艺，通过单一变量的平行对比试验的方法，研究其工艺过程中最佳的反应比例和工艺条件，为扩大2-噻吩乙醇的工业产能提供一定的数据参考，具有一定社会经济意义。

1 实验部分

1.1 药品与仪器

噻吩（CAS：110-02-1，纯度99%）、金属钠（CAS：7440-23-5，纯度99.7%）、THF（CAS：109-99-9，纯度99.5%）、异戊二烯（ISO，CAS：78-79-5，纯度99%）和环氧乙烷（EO，CAS：75-21-8，纯度99.5%），购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸（OA，CAS：112-80-1，纯度99% 上海麦克林生化科技有限公司）。

TENSOR 27 型傅里叶红外光谱仪（德国Bruker）；GC9790Ⅱ型气相色谱仪型（浙江福立）；Avance II 500 MHz 型核磁共振波谱（瑞士Bruker），所用溶剂为氘代DMSO。

1.2 实验步骤

（1）金属化反应 在1000 mL 圆底三口烧瓶中，装好乳化机、冷凝管、N2保护装置；向瓶中加入100mL 甲苯，14g 油酸；新鲜切割的金属钠用油浴加热至完全融化。开启乳化机A 档30～40s 制作钠砂（时间视乳化机功效而定）。完毕，撤走乳化机和油浴，继续N2保护下自然冷却至低于50℃；装好机械搅拌，继续用冰浴降温至10℃左右，一次性加入原料噻吩，然后在10～15℃滴加事先混合好的100mL THF 和15mL 异戊二烯，滴加完毕，在15～20℃下保温反应一定时间。

（2）环氧化反应 金属化反应结束后，用干冰浴将反应混合物降温至-10℃，将适量环氧乙烷少量多次加入，整个过程控温在0℃以下，使噻酚钠与环氧乙烷反应生成2-噻吩乙醇钠。滴加过程中反应器夹套通入浅冷水，以便撤出反应热，滴加环氧乙烷完成后，继续保温反应一段时间，使反应完成，反应产物冷却至常温。

（3）水解反应 环氧化反应结束后，用70mL 水在低于20℃下对反应体系进行淬灭，前端可能有未反应完全的金属钠，需要使其完全反应。淬灭完毕后，充分搅拌15min，后将体系转至1000mL 分液漏斗静置分层，小心分出下层水相留待处理。将有机相用10% HCl 调至不同pH 值，二次静置分层。两次水洗分出的水相为NaOH 溶液，排放至碱液收集桶。

（4）回收和精制 上述分离的有机相中含有2-噻吩乙醇，部分溶剂原料和其他副产物等杂质，可通过蒸馏的方式进行分离。在反应器上装好直形冷凝管，先进行常压蒸馏，操作温度控制在40℃以下时，异戊二烯被蒸发出来，可经过冷凝回收使用；继续进行加热，操作温度控制在70℃左右，THF 被蒸发出来，可经过冷凝后回收；90℃以下部分为回收噻吩；停止加入冷凝液后继续升温至110℃，蒸汽冷凝后回收甲苯。蒸馏后得到固体产物即为2-噻吩乙醇最终产品，称量计算产率并进行检测。

2 结果与讨论

本研究工作是针对金属钠法合成2-噻吩乙醇的制备工艺路线进行生产工艺条件的优化。从原料配比、环氧化反应温度、环氧化反应时间以及水解体系pH 值等条件入手，在其他工艺条件不变的情况下，进行单一因素改变的平行试验，并比较其最终产物产率的变化规律。

2.1 金属化反应中原料配比的影响

金属化反应是金属钠法制备2-噻吩乙醇的第一步，也是决定是否产生副产物3-噻吩乙醇关键的一步。因此，该过程中噻吩与金属钠的原料比例是决定其产物和产率的重要因素之一。本研究在其他金属化反应条件不变的情况下，就噻吩与金属钠的初始摩尔比对产率的影响进行了研究，结果统计见表1。

表1 噻吩与金属钠比例对产物收率的影响Tab.1 Effect of the ratio of thiophene to metallic sodium on the yield of the product

由表1 可知，在一定范围内，产物收率是随着噻吩加入量的增加而增大的。这可能是由于钠金属呈现颗粒状，且集中于反应器底部使反应进行不完全。而加大噻吩投入量可以使钠金属尽量充分反应，提高中间产物2-噻吩钠的产率，从而提高最终产物收率。而当超过一定限度时，噻吩含量进一步增加却不会继续提高产物收率。这是由于过多的噻吩会使体系中出现大量副反应，产生噻吩齐聚物，而真正与钠反应的噻吩的量则会减少，使得产率降低。从实验结果可知，在金属化反应中，原料噻吩与金属钠的摩尔比在1.6∶1 时，体系的产率可以达到最大值。

2.2 环氧化反应中原料配比的影响

环氧化反应是将乙氧基连接到噻吩环上的过程，该过程的原料比也会对该步反应造成影响。由于本实验中，没有进行噻吩钠的提纯和产率计算，且上一步金属化反应是加入过量噻吩而使金属钠尽量完全反应，故使用环氧乙烷与初始金属钠摩尔比作为投料参考进行研究。结果见表2。

表2 环氧乙烷用量对产物收率的影响Tab.2 Effect of ethylene oxide content on product yield

由反应方程可知，当噻吩原料过量时，理想化条件下生成的2-噻吩钠与原料金属钠的摩尔数相当。故可将环氧乙烷与金属钠的比例近似为环氧乙烷与2-噻吩钠的比例。由表2 可知，当环氧乙烷过少时，2-噻吩钠未能进行完全反应，造成中间产物的浪费而降低最终产率。当环氧乙烷含量过多时，则会发生自聚，特别是反应温度较高时，高浓度环氧乙烷自聚的可能性会增加，不仅会因为自聚体的出现而使副产物增加、降低了参与环氧化反应的原料量，也会影响整体反应环境，使反应更加复杂难以控制。同时由表2 也可看到，在环氧乙烷与金属钠的比例为1∶1和1∶1.2 时的产率非常接近，这是由于实际的金属化反应很难完全进行，故金属钠的摩尔数要略高于2-噻吩钠。考虑到第一步金属化的反应进行程度，最佳的原料比例应是介于1∶1 和1∶1.2 之间。从工业生产便利的角度考虑，我们选择投料比为1∶1 作为最佳工艺条件。

2.3 环氧化反应温度的影响

有研究表明，在溴化法制备2,5-二溴噻吩时，产率将随着温度的升高而升高[7]，表明温度对产物产率的影响十分明显。因此，本工作也研究了环氧化温度的变化对产物的最终产率的影响。结果见表3。

表3 环氧化反应温度对产物收率的影响Tab.3 Effect of epoxidation reaction temperature on product yield

由表3 可以看出，在0℃以下反应时，产物收率变化不是很明显。说明环氧化反应适宜在0℃以下进行。对比之下在0℃及以上温度反应的产物产率相对有所降低，这可能是由于高温使得环氧乙烷的副反应增多，从而影响了整体收率。从实际操作难易的角度考虑，我们认定环氧化反应的最佳温度为-5℃。

2.4 环氧化反应时间的影响

环氧化反应时间对产率的影响见表4。

表4 环氧化反应时间对产物收率的影响Tab.4 Effect of epoxidation reaction time on product yield

由表4 可知，随着环氧化反应时间的延长，反应产率呈现先上升后下降的变化趋势。反应时间增长使产率增加是反应物得以充分参与反应的结果，符合一般期望。但过长的反应时间则会使得环氧乙烷副反应发生的概率增加。而且反应是在0℃以下进行，时间过长时也可能使低温控温的准确性降低，从而造成体系内局部温度过高，进而产生副反应，降低产率。故环氧化反应的最佳反应时间应控制在30min 左右。

2.5 水解反应pH 值的影响

水解反应中pH 值的大小会影响产物结构及产率[8]，因此，我们也对pH 值进行了研究。因为有机物质在pH 值小于2 的强酸中常常发生脱水反应而难以保持自身结构，而碱性过强又会使环氧化产物水解不完全而影响产率，所以我们选择pH 值的范围是3～9。产物收率的统计结果见表5。

表5 水解反应pH 值对反应收率的影响Tab.5 Effect of pH value of the hydrolysis reaction on product yield

由表5 可知，在酸性环境下环氧化产物水解效率较高。但pH 值过低时酸性过大，不仅在加入体系中稀释时会产生大量热，促使反应最后阶段副产物增多使体系更加复杂，而且大量的酸也给后续的分离提纯造成较大干扰，使产物在分离阶段造成损失。同时过量的酸也会造成原料浪费，从工艺成本来说是不经济的。由此确定水解反应的环境pH 值为4～6为最佳。

2.6 最终产物2-噻吩乙醇的结构和纯度检测

经以上工艺优化，我们找到了金属钠法合成2-噻吩乙醇的最佳工艺条件，并在该条件下进行若干平行试验，得到工艺优化后的最佳产率可达到84%。

以此为基础，我们对该条件下制备出的最终产物2-噻吩乙醇进行了结构和性能的测试。其中的红外吸收见图2。

由图2 可见，其中，噻吩环典型的吸收峰位于3150～3050cm-1和1520～1410cm-1区域；在3650～3200cm-1和770～660cm-1的吸收峰对应O-H 基团伸缩振动和面外弯曲；1300～1000cm-1和3000～2800cm-1区域的吸收峰分别对应C-O 和饱和C-H 的伸缩振动。而与之相比中间产物2-噻吩钠的红外谱图相对不明显，可能是由于中间产物未经提纯的原因。同时我们也测定了最终产物的核磁氢谱，结果为1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ 7.29（dd，J=5.1，1.2Hz，1H），6.94（dd，J=5.1，3.4Hz，1H），6.90～6.86（m，1H），4.82（t，J=5.3Hz，1H），3.67～3.60（m，2H），2.95（t，J=6.8Hz，1H），数据显示其核磁峰的位置、数量和峰面积比例均符合2-噻吩乙醇的结构。综合以上分析，确定最终产物确为2-噻吩乙醇。

图2 中间产物2-噻吩钠和最终产物2-噻吩乙醇的红外吸收光谱图Fig.2 Infrared absorption spectra of 2-thiophene sodium and 2-thiophene ethanol

另外，我们也测试了最终产物的气相色谱，测试结果显示，在保留时间7.954min 时产品峰流出，其峰面积占比为99.63%，证明该方法制备的2-噻吩乙醇经简单处理就可以达到非常高的纯度，非常适合于工业化生产。

3 结论

2-噻吩乙醇作为一种重要的药物中间体，其生产工艺的优化关系到该产业的发展前景。本文通过研究，确定了金属钠法合成2-噻吩乙醇的最佳工艺条件为：噻吩与金属钠的初始摩尔比为1.6∶1、环氧乙烷与金属钠投料摩尔比为1∶1、环氧化温度-5℃、反应时间30min、水解反应pH 值为4～6。经过该工艺优化，2-噻吩乙醇的最终产率可达到84%，而纯度高达99.63%。本研究为金属钠法制备2-噻吩乙醇的工业化生产推广提供了一定的数据参考，具有一定的基础研究价值和社会经济意义。