ERCP术后胰腺炎相关因素及防治进展

吴碧芳 刘贇鹏 谢韵 刘婕 苏瑞章 万曼 田钊旭 郑月萍 郑泽宇 胡益群

1福建医科大学临床医学部，福州 350122；2厦门大学附属中山医院消化内科，厦门 361004

【提要】 ERCP术后胰腺炎(PEP)是ERCP术后最常见的并发症，确定PEP危险因素并有效预防非常重要。本文对PEP相关危险因素及防治策略的研究进行综述，旨在为临床提供参考。

ERCP自1968年问世以来，主要应用于胆胰疾病的诊治。由于MRCP和EUS等非侵入性或微创性检查的改进和普及，ERCP逐渐从诊断性操作转变为治疗性操作。作为一种有创操作，不可避免会有相关并发症。ERCP术后常见的并发症包括ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)、出血、穿孔和感染等，其中PEP是最常见的并发症。最新研究表明PEP发生率为9.7%，其中高危患者可达14.7%，病死率为0.7%[1]。PEP不仅带来巨大的医疗卫生成本，还可对内镜医师造成心理方面的影响[2]，且是ERCP相关医疗纠纷中最常见的原因[3]。可见，PEP带来的问题不容忽视，因此确定其危险因素并有效预防非常重要。

目前文献中采用以下2种PEP的诊断标准。第一个定义是广泛应用的由Cotton等[4]在1991年提出的共识定义及分类(表1)，其根据住院时间和并发症分为轻度、中度和重度。第二个定义是根据2012版国际共识修订后的亚特兰大定义及分类[5](表1)，需强调的是，该标准针对的是所有急性胰腺炎患者，而不是PEP。最新一项回顾性分析13 384例ERCP的研究对比上述两种标准在预测PEP病死率方面的差异，结果发现修订后的亚特兰大分类在预测病死率方面更具优势，更适用于评估PEP的严重程度，而对于PEP的诊断，Cotton共识标准仍是金标准[6]。

表1 PEP的定义及分类标准

PEP的发病机制研究较少，目前仍不明确。最主要的机械创伤理论认为由于反复胰管插管、多次胰管造影或括约肌切开电灼造成的热损伤，都可能损伤乳头[7]，导致Oddi括约肌痉挛或胰管开口水肿，从而导致胰液流出受阻，促进胰腺损伤和炎症。静水压力损伤理论认为过度向胰管注射可能会破坏胰腺细胞间紧密连接，进而导管内物质回流到间质间隙导致胰腺损伤[8]。此外注射造影剂造成的化学损伤以及细菌从造影剂或内镜进入胰管引起的感染也可能是另一种损伤机制。不管触发机制如何，胰腺损伤进展为胰腺炎的传统理论认为，胰蛋白水解酶的过早激活导致胰腺细胞自我消化，最终导致胰腺炎。

二PEP的相关危险因素

已有大量研究报道PEP的相关危险因素，其中与患者相关的危险因素包括Oddi括约肌功能障碍、女性、年轻(<65岁)、急性胰腺炎病史、既往PEP病史、胆红素水平正常、无慢性胰腺炎、肝外胆管无扩张；与手术相关的危险因素包括插管困难、导丝进入胰管>1次、胰管括约肌切开、反复胰管造影、胆管结石清除失败以及短时气囊扩张等[9-13]；新发现或较少报道的危险因素包括终末期肾病[14]、胰腺体积过大[15]、壶腹周围憩室[16]、怀孕[17]、无症状胆总管结石[18]、金属胆管支架置入[19]等。

ERCP操作难度较高，因此中心的病例量、内镜医师操作经验等被认为与PEP发生风险相关并逐渐引起重视。但Testoni等[20]的前瞻性研究发现PEP发生风险与内镜医师的操作经验和中心的病例量无关。而最近韩国的一项多中心研究(共1 191例患者)发现经验较少的内镜医师(低于200次ERCP操作)是PEP的独立危险因素，可能是由于经验较少的医师插管困难的发生率更高导致[21]。

1．选择合适的患者：PEP的预防首先是选择合适的患者。临床医师需严格按适应证选择合适的患者。对于诊断性的ERCP优先考虑MRCP或EUS等安全有效的方法替代；对于需要治疗干预的患者，内镜医师应彻底了解患者存在的危险因素。对于具有多种危险因素的患者，更应仔细权衡利弊，谨慎制定合适的治疗方案和做好防治措施。

2．药物预防：非甾体消炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)可以抑制磷脂酶A2和前列腺素合成及中性粒细胞-内皮细胞附着，被认为可以预防PEP。NSAIDs纳肛起效快、生物利用度高，在预防PEP方面优于口服给药，目前首选的NSAIDs是吲哚美辛和双氯芬酸纳，一项RCT研究证实了它们预防PEP效果优于萘普生[22]。而其他如酮洛芬、塞来昔布等对PEP的预防作用也有报道，但均未发现可以降低PEP的发生率[23-24]。给药时机不同也有不同的预防效果，最近有研究发现ERCP前30 min或术后30 min吲哚美辛栓纳肛可有效预防PEP[25]。目前NSAIDs预防PEP的推荐剂量尚不统一，许多西方国家使用剂量为50～100 mg，但日本推荐的剂量为25 mg。一项回顾性研究发现25 mg的双氯芬酸纳肛对预防PEP发生是有效的[26]。NSAIDs具有良好的费效比，且小剂量使用基本无并发症，故目前最新欧洲胃肠道内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE)指南[13]仍建议所有无药物禁忌证的患者ERCP前常规100 mg双氯芬酸钠或吲哚美辛纳肛。需强调的是，妊娠>30周的孕妇以及有NSAIDs引起Stevens-Johnson综合征和Lyell综合征病史的一级亲属禁止使用。

静脉补液疗法有助于防止低灌注对胰腺的持续损伤。乳酸林格液(lactated ringer′s solution，LRS)能减轻酸中毒，减少胰腺酶原激活和炎症反应，可能对于预防PEP有效。在一项随机研究中发现，积极LRS补液(术中3 ml·kg-1·h-1、术后20 ml/kg静脉注射，继而3 ml·kg-1·h-1维持8 h)预防PEP的效果优于标准LRS补液(围手术期1.5 ml·kg-1·h-1，术后8 h)[27]。2017年一项荟萃分析(n=722)显示，使用LRS积极补液可降低PEP和中重度胰腺炎的总发生率，并缩短住院时间[28]。最新的一项荟萃分析结果表明积极LRS补液是PEP的保护因素，可有效预防PEP[29-30]。最新ESGE指南[13]建议对有禁忌证的患者，如没有容量超负荷风险和预防性置入胰管支架,则可以使用LRS积极补液降低PEP发生率。但积极补液是否经济有效，以及水化液体的类型和速率对预防PEP的影响尚不完全清楚，仍需要更多的随机对照试验研究。此外，在容量超负荷的高危患者中积极补液的安全性有待进一步探讨。

生长抑素及其合成类似物可以减少胰酶的分泌，还可以通过抑制分泌素和胆囊收缩素的产生间接影响外分泌功能，对胰腺细胞可能有保护作用。但其用于预防PEP的疗效尚待确定。Concepcion-Martin等[31]研究发现，无论是ERCP术前还是术后，大剂量、长时间持续输注生长抑素(0.5 mg/h，24 h)均不能降低PEP发生率。而Bai等[32]进行的一项大规模、多中心随机对照试验发现，围手术期使用生长抑素可显著降低PEP发生率(7.5%比4.0%)。2018年的一项荟萃分析发现长期使用生长抑素可以显著降低高危患者PEP的发生率，但短期或静脉推注生长抑素对PEP则无影响[33]。奥曲肽是一种半衰期较长的生长抑素类似物，荟萃分析发现奥曲肽只有在足剂量(≥0.5 mg)情况下才可以降低PEP的发生率[34]。由此可见，目前关于生长抑素及其类似物对PEP预防作用的研究结果并不一致，包括给药时机、给药剂量、给药时长、给药方式以及在不同风险人群中的作用都有待更多更大的临床随机对照试验进一步验证。

硝酸甘油为Oddi括约肌松弛药物，可通过降低Oddi括约肌压力改善胰液的引流、保持胰管的通畅从而预防PEP[35-36]。至今，有关硝酸甘油预防PEP的研究众多，不同的研究结论也不同。Ding等[37]发表的荟萃分析表明硝酸甘油可显著降低PEP的总发生率，但中度至重度PEP的发生率并没有降低，且亚组分析表明，硝酸甘油舌下给药(术前2～5 mg)优于经皮和局部给药。郑杨等[38]的随机对照研究也表明硝酸甘油可以显著地降低PEP发生率。基于胰高血糖素可以抑制十二指肠运动、改善胆总管插管和松弛Oddi括约肌[39]，从而减少PEP发生的假设，Katsinelos等[40]随机对照研究发现舌下含服硝酸甘油联合静脉注射胰高血糖素可以降低PEP的发生率。由于低血压、头痛等不良反应，一项评估静脉注射硝酸甘油对PEP预防作用的随机对照试验提早终止，因此硝酸甘油在PEP预防当中的应用仍然需要进一步的研究。至于其他的 Oddi括约肌松弛药物如硝苯地平、肉毒杆菌毒素、利多卡因等，目前尚无高质量研究证实其有效性。

蛋白酶抑制剂如加贝酯、萘莫司他、乌司他丁等可抑制胰蛋白酶激活从而减少PEP的发生。一项纳入4 217例患者的荟萃分析表明，加贝酯及甲磺酸萘莫司他可降低轻、中度PEP的发生，乌司他丁未能降低PEP的发生，但上述3种药物均未能降低高危患者PEP的发生[41]。有研究认为局部应用肾上腺素作为血管活性递质可以减轻乳头水肿来降低PEP。Xu等[42]纳入941例患者进行肾上腺素疗效评估发现乳头处喷洒肾上腺素可能是预防PEP的有效方法；但Matsushita等[43]的研究则报告了与上述矛盾的结果，故其预防作用有待明确。生大黄是一种传统中药，被认为可以防止炎症递质和细胞因子的产生和细菌易位，并减轻腹腔间隔室综合征[44]。Wang等[45]研究发现生大黄溶液对预防高危患者PEP是有效的。

3．操作技术预防：(1)胰管支架置入。胰管支架置入术可以保持胰管通畅，缓解胰管高压，是预防PEP的有效方法。我国2项临床研究均表明对于高危患者，预防性胰管支架置入可显著降低PEP的发生率和减轻病情严重程度[46-47]。最新一项网络荟萃分析比较了NSAIDs、积极LRS补液、胰管支架置入在高危患者中的预防作用，结果显示胰管支架置入是最佳的PEP预防性治疗[48]，且直径5-Fr支架预防PEP的效果优于3-Fr支架[49]。这与ESGE指南的建议一致。指南还建议支架胰管侧应不带侧翼，以利于自行脱落，但十二指肠侧应有侧翼以防止导管内移位[13]。关于支架放置的位置，Sugimoto等[50]研究结果显示，胰管支架放置到胰体或胰尾比放在胰头有更好的引流效果。支架的长度研究结果不尽相同，有研究发现3 cm支架在预防PEP方面优于5 cm支架[51]。支架保留的理想时间存在差异，有研究显示，与术后立即取出支架相比，支架保留7～10 d可以降低PEP的发生率[52]。ESGE指南推荐术后5～10 d检查评估后内镜下取出支架[13]。可见预防性胰管支架置入是预防PEP的有效措施，且费效分析表明，预防性胰管支架在高危患者中应用是最具成本效益的策略[53]，我国2018年ERCP指南也建议胰管支架在高危患者中应用。但值得注意的是，支架置入失败后发生PEP的风险较高，临床应用时，要求对内镜医师应进行适当培训或者由经验丰富的内镜医师操作，并做好其他辅助预防措施。(2)辅助插管。插管困难是PEP的独立危险因素，且插管难度越大，PEP发病率越高[10]。应用辅助插管技术可以提高插管成功率，被认为可以预防PEP。荟萃分析显示，与传统造影剂辅助插管方式相比，导丝引导胆管插管显著降低了PEP发生率[54]。且随着ERCP技术的不断发展，双导丝辅助插管技术(double gudewire technique, DGT)和括约肌预切开技术包括针刀乳头括约肌预切开术(needle-knife precut sphincterotomy, NKP)、经胰括约肌预切开术(transpanereatic precut spincterotomy, TPS)等辅助插管技术在临床上得以应用。但上述方法预防PEP的作用尚不确定。有荟萃分析显示DGT技术显著增加PEP的风险，但若联合胰管支架置入可以降低应用DGT时并发PEP的风险[55]。传统认为括约肌预切开术是ERCP术后不良事件的危险因素，尤其是PEP，但最近的证据表明，预切开的影响还取决于时机。有研究发现对于胆管插管困难患者，早期预切开较连续尝试插管可降低PEP风险，尤其是在有资质的内镜医师操作时[56]。还有研究比较不同括约肌预切开术在插管困难患者中的应用效果，结果发现TPS可能较NKP相对安全、有效[57]。且患者自身情况、术者经验、器械因素均可影响插管成功率及并发症发生率。临床应用时应严格把握适应证，提高术者技术水平，合理选择手术方式，将并发症风险降至最小。(3)其他技术。内镜鼻胆管引流(endosco-picnaso-biliarydrainage, ENBD)可有效引流胆汁，降低胆管压力，避免胆汁反流入胰管，减少残余结石及乳头水肿引起的胰管压力增高。Huang等[57]评估了内镜下乳头气囊扩张联合括约肌切开术后放置ENBD是否可以预防PEP，纳入的155例胆管结石患者随机分为ENBD组和非ENBD组，PEP发生率分别为1.28%和10.4%(P=0.018)，表明内镜下乳头气囊扩张联合括约肌切开术后放置ENBD对预防PEP是有效的。

即使在最理想的情况下，采取了适当的预防措施，仍有患者发生PEP。PEP的治疗与其他病因的急性胰腺炎的治疗无显著不同。胰腺炎的标准治疗包括早期积极的静脉复苏、症状处理和早期肠内营养，同时密切监测和妥善处理胰腺炎严重并发症的临床症状。

综上所述，PEP仍是ERCP最常见的并发症，在临床实践中应严格把握ERCP适应证，识别高危患者，警惕累积风险；操作者应提升操作水平，根据患者具体情况，采取合适的插管方式，并辅以其他的防治措施，最大程度地减少PEP的发生。

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