实脾饮治疗肝硬变腹水Meta分析

魏益谦，孟靓，孟智睿，华姞安，刘兆兰，高学敏，王景霞

北京中医药大学，北京 100029

实脾饮又名实脾散，出自宋代严用和《济生方》，为国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录（第一批）》中的方剂之一，具有温阳健脾、行气利水之功，多用于治疗脾肾阳虚、水停气滞之阴水，以面色白、畏寒肢冷、腰脊冷痛、纳少或便溏为主要症状［1］。该方自创制以来沿用至今，疗效确切。现代临床也常用于治疗多种疾病引起的水肿，如慢性心力衰竭合并水肿［2］，肝硬变、肝癌腹水［2］，肾病综合征［2］等等。因此，总结实脾饮治疗水肿的疗效和优势，明确其临床定位，对于临床安全有效合理地使用实脾饮具有重要的指导意义。

肝硬变腹水是一种常见的慢性进行性、弥漫性肝病终末期阶段的并发症，在病毒性肝炎、酒精性肝炎、胆汁淤积性肝病、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、血吸虫病等肝脏疾病中均可见到［3］。正常人腹腔内有少量的液体，当腹腔内积聚的液体超过200 mL，就称为腹水［3］。腹水是在多种因素的联合作用下产生的，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素－血管紧张素－醛固酮系统失衡以及低蛋白血症也在腹水的形成中发挥作用［4］。肝硬变腹水患者会出现乏力、食欲减退等，或原有症状加重，或新近出现腹胀、双下肢水肿、少尿等症状，查体见腹壁静脉曲张及腹部膨隆等。约有50%的代偿期肝硬变患者在10年内可发生腹水，肝硬变腹水患者1年病死率15%［4－5］，5年病死率约44%～85%［6－8］。目前，临床上针对该病尚无特效治疗方法，常规西医治疗以利尿、保肝等对症支持治疗为主，但远期疗效欠佳。

近年来，多项临床研究证实，实脾饮联合利尿剂、限盐等常规治疗对于肝硬变腹水的疗效优于单纯使用西医常规治疗，但尚缺乏相应的系统评价报道。故本研究通过汇总相关研究的文献，纳入文献以实脾饮联合西医常规方法治疗肝硬变腹水，对其临床疗效进行系统评价，以期为临床应用提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库等数据库，以“实脾散”“实脾饮”“肝硬变腹水”“鼓胀”“臌胀”为中文检索词；以cirrhosis，ascites，Shi Pi Yin，Shi Pi San为英文检索词，使用自由词与主题词联合的方式检索。中文检索先将“实脾散”“实脾饮”作为主题词，“肝硬变腹水”“鼓胀”“臌胀”作为自由词进行检索，再将“肝硬变腹水”“鼓胀”“臌胀”作为主题词，“实脾散”“实脾饮”作为自由词进行检索，英文检索使用相同方法。检索时间为自建库起至2020年1月14日。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 实脾饮治疗肝硬变腹水的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.2.2 研究对象 肝硬变腹水患者。

1.2.3 干预措施 治疗组采用实脾散或实脾饮，联合治疗方法不超过两种，且选择方剂必须为实脾饮（散）原方加减，对照组单纯使用西药常规治疗。

1.2.4 结局指标 参照《肝硬变腹水中医诊疗专家共识意见》［3］和《肝硬变腹水及相关并发症的诊疗指南》［4］确定结局指标。①腹围、体质量；②肝功能［丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、间接胆红素（Indirect bilirubin，IBIL）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）］；③临床疗效；④24 h尿量；⑤症状积分。5项结局指标中至少包含1项，①②项中包含其中的一个小指标（如①腹围体质量，文献只含有腹围）即认为拥有此指标。

1.3 文献排除标准会议论文；重复发表的文献以数据最全的一篇作为纳入文献，数据缺失严重，或数据出现明显错误的文献，如未注明样本总量或各干预组样本人数加起来与样本总量不相符的；综述类、经验类等非RCT研究。

1.4 数据提取及质量评价将文献导入NoteExpress查重，剔除重复文献后，由两名研究者分别按照确定的纳入排除标准对文献独立进行筛选，以确定最终纳入的文献。最终纳入的文献由两名研究者使用Excel表格分别独立提取数据，提取内容包括文章名称，文章第一作者，发表时间，样本总量，事件样本量，结局指标。纳入和提取数据中存疑部分需要两位研究者讨论决定。

使用Cochrane系统手册提供的风险偏倚评价工具进行评价。评价中存疑部分由两位研究者讨论并最终决定。

1.5 统计学方法采用Stata14进行统计分析，在对二分类变量进行分析时，使用RR（比值比）作为效应指标，选择Mantel－Haenszel法，由于各组之间存在联合用药故均采用随机效应模型进行分析；在对连续变量进行分析时，使用MD（均数差）的变化值作为效应指标，选择Inverse Varince法，采用随机效应模型进行分析。分析过程中计算95%可信区间。由于文献筛选标准中存在联合干预措施，在数据分析的过程中对异质性大的数据（P≤0.1，I2≥50%）添加敏感性分析，通过Galbraith图实现。当（P＞0.1，I2＜50%）时认为临床异质性较小，可以直接进行分析。当异质性过大（I2≥90%）且敏感性分析无法排除异质性时不对该数据进行Meta分析。纳入文献超过10篇，有进行发表偏倚评价的必要性。

2 结果

341篇，其中中文文献341篇，英文文献0篇。剔除重复文献后剩余文献298篇，按照研究对象干预措施结局指标研究类型纳入排除标准进行阅读全文筛选后，剩余文献12篇，共1 007例患者，文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究文献的基本情况纳入的12篇文献，共1 007例患者，纳入研究治疗组的干预措施为实脾饮（散）联合其他疗法，对照组干预措施则为单纯常规治疗。纳入文献的基本情况见表1。

2.1 文献检索结果按照检索策略共检索得文献

表1 纳入研究文献的基本情况

图1 文献筛选流程图

2.3 纳入文献质量评价①随机序列的生成：在所纳入的研究中［9，13，15，20］，7篇说明了所使用的随机分组方法，判定为low risk，5篇［14，16－19］未提及使用随机分组的方法，仅说明研究为随机分组，判定为uclear。②随机隐藏：12篇文献中均未提出采用了随机隐藏的方法，均判定为uclear。③患者和工作人员盲法：12篇文献中都没有报道患者和工作人员使用盲法的情况，均判定为uclear。④结局评价者盲法：12篇文献的结局指标均有对照组且不含患者主观评价，均判定为low risk。⑤不完整数据结局：纳入的12篇文献中均无样本脱落情况，故均判定为low risk。⑥选择性报告：纳入的12篇文献的研究均无注册，均判定为uclear。⑦其他偏倚：纳入的12篇文献均未含有其他明显的偏倚报告，均判定为uclear。见图2。

图2 风险偏倚圆点图

2.4 M eta分析结果

2.4.1 临床有效率 共有9篇［10－11，13－14，16－19］文献对有效率进行比较，对纳入数据进行异质性检验。检验得：I2＝0，P＝0.861（P＞0.1，I2＜50%），提示各研究之间无统计学异质性。采用随机效应模型进行分析，结果显示，RR＝1.27，95%CI［1.16，1.38］，Z＝5.51，P＝0.00，差异有统计学意义（P＜0.05），说明实脾饮结合其他疗法的临床疗效优于对照组。见图3。

图3 两组肝硬变腹水患者有效率森林图

2.4.2 肝功能 共有5篇［9，12－14，20］文献对治疗前后ALT进行比较，进行异质性检验得I2＝88.8%，P＝0.00（P＜0.1，I2＞50%）认为统计学异质性较大，进行敏感性分析。生成Galbraith图可知，主要异质性来源为文献9，剔除文献9后进行异质性检验得I2＝62.3%，P＝0.047，虽然异质性仍较大相比有显著下降。采用随机效应模型进行分析，结果显示，WMD＝－11.513，95%CI［－14.58，－8.77］，Z＝7.35，P＝0.00，表明实脾饮结合其他疗法与对照组相比具有统计学意义（P＜0.05）。结果见图4、图5。

图4 ALT异质性检验Galbraith图

纳入文献中含ALB治疗前后指标的共有6篇［9，12－15，20］，进行异质性检验得I2＝89.6%，P＝0.00（P＜0.1，I2＞50%），认为统计学异质性较大，进行敏感性分析。生成Galbraith图可知，异质性的主要来源为4篇文献［12－15］，异质性来源较多，无法进行剔除，直接使用随机效应模型进行分析，结果显示，WMD＝6.263，95%CI［4.57，7.96］，Z＝7.25，P＝0.00（P＜0.05），表明治疗组与对照组相比具有统计学意义。结果见图6、图7。

图5 两组肝硬变腹水患者ALT森林图

图6 ALB异质性检验Galbraith图

纳入文献中含TBIL治疗前后指标的共有5篇［9，12－14，20］，进行异质性检验得I2＝99.6%，P＝0.00（I2＞90）提示统计学异质性过大，进行敏感性分析，生成Galbraith图后可知异质性来源过多，故仅做描述性分析。文献［9，12－14，20］的治疗组TBIL变化值均差为 －30.6，－21.6，－60.44，－15.86，－32.67；变化值标准差为12.612 7，4.281 6，5.719 1，4.104 5，10.274 1。对照组TBIL变化值均差为－24.51，－10，－8.75，－11.33，－9.49；变化值标准差 为15.798 8，4.573 7，5.990 7，4.559 2，10.985 7。结果表明，实脾饮结合其他疗法在降低TBIL水平的效果上优于对照组。结果见图8。

纳入文献中含AST治疗前后指标的共有4篇［12－14，20］，进 行 异 质 性 检 验 得I2＝22.4%，P＝0.276（P＞0.1，I2＜50%），提示统计学异质性较小，直接进行数据分析，结果显示，WMD＝－14.119，95%CI［－16.348，－11.809］，Z＝12.41，P＝0.00（P＜0.05），表明治疗组与对照组相比具有统计学意义。结果见图9。

2.4.3 腹围 纳入文献中含有治疗前后腹围比较共有5篇［9，12－14，20］。异质性检验得I2＝88.2%，P＝0.00，认为统计学异质性较大，进行敏感性分析。生成Galbraith图可知，异质性来源为文献［12－14］，无法进行剔除，直接采用随机效应模型进行分析，结果显示，WMD＝－9.560，95%CI［－14.17，－4.95］，Z＝4.07，P＝0.00，差异性有统计学意义（P＜0.05），表明实脾饮结合其他疗法在减少腹水量方面优于对照组。结果见图10、图11。

图7 两组肝硬变腹水患者ALB森林图

图8 TBIL异质性分析Galbraith图

2.4.4 体质量 纳入文献中含有治疗前后体质量比较 的 共 有4篇［9，12－13，20］。 异 质 性 检 验 得I2＝0.0%，P＝0.532（P＞0.1，I2＜50%），提示无统计学异质性，直接进行分析。结果显示，WMD ＝－4.969，95%CI［－6.429，－3.509］，Z＝6.67，P＝0.00（P＜0.05），差异具有统计学意义。说明实脾饮结合其他疗法在降低体质量方面优于对照组。结果见图12。

图9 两组肝硬变腹水患者AST森林图

图10 腹围异质性检验Galbraith图

2.4.5 24 h尿量 共有4篇文献［12－14，20］提及治疗前后的24 h尿量情况。进行异质性检验得I2＝0.0%，P＝0.904（P＞0.1，I2＜50%），提示无统计学异质性，直接进行分析。结果显示，WMD ＝397.842，95%CI［382.184，413.449］，Z＝49.80，P＝0.00（P＜0.05），差异具有统计学意义。说明实脾饮结合其他疗法在增加尿量方面优于对照组。结果见图13。

图11 两组肝硬变腹水患者腹围森林图

图12 两组肝硬变腹水患者体质量森林图

2.4.6 症状积分 共有2篇文献［12－13］提供了治疗前后症状积分变化情况。进行异质性检验得I2＝0.0%，P＝0.576（P＞0.1，I2＜50%），提示无统计学异质性，直接进行数据分析。结果显示，WMD＝－2.805，95%CI［－3.909，－1.702］，Z＝4.98，P＝0.00（P＜0.05），提示差异具有统计学意义。说明实脾饮结合其他疗法在改善症状积分方面优于对照组。结果见图14。

图13 两组肝硬变腹水患者24 h尿量森林图

图14 两组肝硬变腹水患者症状积分森林图

2.5 发表偏倚检验以文献数据最多的一项指标作为基准，即有效率为基准进行发表偏倚检验，使用begg法检验，Z＝0.31（Z＜1.96），P＝0.754（P＞0.05），提示不存在发表偏倚。见图15。

图15 发表偏倚漏斗图

3 讨论

肝硬变腹水属于中医学“鼓胀”范畴，亦可称为“臌胀”，为中医传统四大疾病“风、劳、臌、膈”之一［21］，以腹部胀大脉络暴露，皮色苍黄为主要临床表现［22］。鼓胀的临床常见证型主要有气滞湿阻型、寒水困脾型、水热蕴结型、瘀结水留型、阳虚水盛型、阴虚水停型等。实脾饮用于治疗鼓胀中脾阳不振、湿邪困脾、寒湿内停的寒水困脾证。《素问·至真要大论》中提出“诸湿肿满，皆属于脾”，脾主运化水湿，脾阳不足，不能温化水湿是臌胀的发病原因。张仲景在《金匮要略》中提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，又从五行生克的角度提出了从脾论治肝病的治疗思路，均为实脾饮治疗肝硬变腹水提供了理论指导。实脾饮原方中以附子、干姜作为君药，附子温肾阳而助气化行水，干姜温脾阳而助运化寒水，二药相合，温肾暖脾，扶阳抑阴；以茯苓、白术作为臣药，取二者健脾利水之性，使水湿从小便去；佐以木瓜除湿醒脾，厚朴、木香、槟榔、草果行气，气行则水行，气化则湿化；大枣、生姜、甘草益脾和中，共为使药。诸药合用，重在实脾利水，寓行气于温利之中，治疗鼓胀之寒水困脾证效果显著。

本研究共纳入RCT研究12项，共1 007例患者。对各指标的分析结果显示，实脾饮治疗肝硬变腹水疗效较好且优于常规治疗，异质性较小，提示结果稳定性较高。在减轻腹水症状方面，实脾饮能够有效降低肝硬变腹水患者的腹围、体质量和症状积分，且可增加24 h尿量。在恢复肝硬变腹水患者肝功能方面，实脾饮联合治疗可以有效改善肝功能，升高患者ALB，降低AST、ALT、TBIL水平，且效果均优于单纯使用西药常规治疗。因此，实脾饮治疗肝硬变腹水的临床效果显著且优于常规治疗。

但本研究也存在一定的局限性：①纳入文献质量较低，12篇文献的风险偏倚评价中随机隐藏、患者和工作人员盲法、选择性报告三项均未提及，随机分组方法中有7篇明确提及了分组方法，5篇仅显示为随机分组，提示中文文献整体质量不高，偏倚较大，且缺少大样本多中心的实验，部分文献发表时间久远方法学不严谨。②由于发表年份不同，引用标准不同的原因，各文献之间制定的诊疗标准并不统一，不能保证样本量完全与临床一致，造成了一定的偏倚风险。③本研究纳入的文献中未有2篇以上提及实脾饮治疗肝硬变腹水的不良反应、并发症发生率或明确相关指标，无法进行不良反应、并发症的分析，研究结果对指导临床有一定局限性。

虽然经典名方制剂的研发可免做临床研究，但是上市后只能作为处方药供中医临床使用［23］，这并不意味着经典名方不需要与现代临床接轨。明确经典名方的临床定位，挖掘其在现代临床应用中的特点和优势，发现其潜在的安全风险，才能更加准确、更加安全、更大限度地发挥其临床疗效和科学价值，所以经典名方制剂在上市后进行大样本、多中心的RCT仍然具有重要意义。因此，笔者针对实脾饮治疗肝硬变腹水的临床研究提出以下几点建议：①严格执行肝硬变腹水患者的纳入标准与病例诊断标准，规范临床试验步骤，提高RCT试验的质量；②结局指标的报告要全面，如B超腹水量，Child－Pugh评分，并发症发生情况等，避免产生偏倚，影响结果的判断；③实脾饮治疗肝硬变腹水的研究中应当明确寒水内停的证型，脱离辨证论治的中医应用会影响试验效果；④关注实脾饮潜在的安全风险，加强不良反应的监测。