抗肿瘤分子靶向药物安罗替尼的临床应用进展

何炳洪，冯焕村，杨茜

肿瘤在我国一直保持有较高的发生率，且结合近几年的临床接诊情况可以发现，受到居民不健康生活方式及饮食习惯等多方面因素影响，临床肿瘤发病率仍以较快的速度增长。多数肿瘤患者早期并未存在明显不适感，易被患者所忽视，进而导致其错过最佳治疗时期。多数患者在确诊时病症已经较为严重。在进行手术治疗的同时，多数患者均需要使用抗肿瘤药物治疗。结合临床的实际运用情况发现，抗肿瘤药物类型多样化，包括细胞毒类药物、分子靶向药物、激素类药物等，其效果以及影响各不相同，其中细胞毒类药物将肿瘤细胞杀死的同时，也会伤害到分裂速度较快的正常细胞，如淋巴细胞、生殖细胞等，其不良反应较强[1]。而分子靶向药物相比于其他药物更具有选择性，在临床上备受关注。安罗替尼属于一类新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点都具有强效抑制作用，可抑制肿瘤血管生成、生长，不良反应也较少，具有较高的安全性。

1 研究背景

早在1942年，国外学者就证明了化疗在抑制肿瘤进展中的重要作用，但抗肿瘤药物均具有较强的细胞毒性，容易引发多种不良反应，将其作为肿瘤治疗药物对患者的身体伤害较大，由此推进了抗肿瘤药物的进一步研发。20世纪以来，多种抗肿瘤药物，如吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼及阿西替尼等相继问世。安洛替尼是2007年推出的一种抗肿瘤药物，2011年获得了临床审批，2013年开展了Ⅰ期临床试验，2015年开始应用到临床治疗。安洛替尼属于一种新型多靶点酪氨酸酶抑制剂，因此其能够抑制肿瘤血管的生成，进而控制肿瘤进展。目前研究显示，其在多种肿瘤疾病的治疗中具有显著的作用效果。2017年关于安罗替尼治疗晚期NSCLC研究表明，其在晚期肿瘤的治疗中也具有较为显著的临床疗效及安全性。结合大量临床实践可以发现，与常规抗肿瘤性药物相比，选择安罗替尼进行治疗，能够有效保障在对肿瘤患者的治疗效果，促使患者体内肿瘤细胞水平在较短时间内得到控制，保障抗肿瘤治疗的综合效果。此外，该药的适用对象较广，几乎适用于所有肿瘤患者的治疗过程中。同时，在用药过程中存在有较高的安全性，通常不会导致患者出现腹泻、头晕等不良反应，可有效保障患者在抗肿瘤治疗过程中的生活质量，保障对该部分患者的综合治疗效果。

2 安罗替尼的作用机制

2.1 对肿瘤生长的抑制作用 在人体当中，干细胞因子属于一类比较重要的造血生长因子，对于骨髓抑制、干细胞移植后造血功能重建、基因治疗等均具有较好的作用。其中干细胞因子的受体C-Kit就是受体酪氨酸激酶，参与肿瘤的发生、发展、迁移等过程，且起到重要作用，目前其属于进行肿瘤分子靶向治疗的主要靶标之一，针对其研究的抑制剂也可以作为抗肿瘤药物。安罗替尼对于干细胞因子的受体C-Kit具有较好的抑制效果，通过抑制其受体通路，对肿瘤细胞的正常生长造成干扰，减少肿瘤细胞的数量，控制患者病情。刘佳勇等[2]研究可发现，与常规抗肿瘤药物相比，安罗替尼在抗肿瘤治疗的过程中，可在较短时间内针对患者体内肿瘤细胞数量进行控制，见效快，同时对于肿瘤细胞的生长抑制作用更为显著。

2.2 对血管新生的抑制作用 血管新生和肿瘤生长具有密切联系，肿瘤细胞生存的前提是毛细血管生长需要氧气以及营养物质。且肿瘤细胞的繁殖速度较快，若患者体内的肿瘤细胞未及时得到抑制，在长时间的作用下，肿瘤细胞会迅速对临近组织细胞造成影响，促使肿瘤体积变大，病变范围扩大，对患者健康造成严重的影响。因此，在进行抗肿瘤治疗的过程中，更需要合理选择针对药物对肿瘤细胞的生长、繁殖进行抑制。曾有研究表明，将肿瘤的血液供应切断可以抑制肿瘤生长，对血管新生的靶点进行调控主要是需要血管内皮生长因子，其作用在于对血管新生、内皮细胞生长等进行促进，血管内皮生长因子就是其中受体。而成纤维细胞生长因子主要作用内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维、细胞的生长、分化；血小板衍生生长因子主要是对细胞生长、存活、血管新生等具有促进作用。对血管新生进行抑制可以将以上物质受体作为靶点，这也是安罗替尼的作用机制，相比于阿西替尼、阿帕替尼等其作用的靶点更加全面。

3 安罗替尼在临床治疗中的应用现状

3.1 非小细胞肺癌 肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，是我国最常见的呼吸系统恶性肿瘤，针对该疾病进行治疗的主要方法为化疗或放疗。随着临床对肿瘤发病机制及治疗方法的深入研究，在研究当中已经逐渐关注分子靶向治疗，例如表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂等，在肺癌肿瘤患者的机体当中，血清内的血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子都具有较高的浓度，明显超过正常群体。而安罗替尼的靶点之一就是针对于血管内皮生长因子受体和碱性成纤维细胞生长因子，将其应用于治疗当中，效果显著。且该药物已经在肺癌肿瘤患者中得到研究应用，患者的肿瘤细胞得到良好控制。对肺癌采取治疗措施依据在于对酪氨酸激酶通路进行干扰或阻断，对于肿瘤细胞的生长造成影响，安罗替尼通过形成针对血管的激酶，抑制酪氨酸激酶通路，达到治疗效果。

3.2 软组织肉瘤 软组织肉瘤是一种结缔组织恶性肿瘤，其来源于黏液、纤维、脂肪、间皮、血管、淋巴管等[3]；其中包含了在神经外的神经组织肿瘤，但不包括软骨、淋巴造血组织等。对软组织肉瘤进行治疗主要如下：一线化疗，选用的药物为蒽环类和异环磷酰胺；二线化疗药物还需要进一步确定，较常见的是阿霉素联合其他药物使用，包括异环磷酰胺、多西他赛等。曾有研究将安罗替尼应用于软组织肉瘤的治疗中，其出现不良事件主要是在肿瘤Ⅰ期和Ⅱ期，出现高血压、蛋白尿等情况，但是对于腺泡状软组织肉瘤，安罗替尼的疾病控制率达100%，说明在该方面的治疗中具有较为理想的效果。

国外学者选择166例软组织肉瘤患者并给予其安罗替尼治疗、369例软组织肉瘤患者并给予其帕唑替尼治疗、53例软组织肉瘤患者并给予其舒尼替尼治疗、145例软组织肉瘤患者并给予索拉菲尼治疗，治疗期间均不使用安慰剂[4-5]。见表1。值得注意的是，作为一种抗肿瘤药物，其具有一定的细胞毒性，在治疗期间会出现多种不良反应，国外学者使用安罗替尼治疗腺泡状软组织肉瘤患者，治疗过程中患者出现的不良反应主要表现为三酰甘油升高、高血压、蛋白尿及气胸[6]。

表1 安罗替尼与其他靶向药物治疗软组织肉瘤的药效比较

3.3 甲状腺癌 甲状腺癌是一类来自于甲状腺滤泡细胞和滤泡旁细胞的恶性肿瘤，在内分泌系统中常见。据统计，甲状腺癌在每年肿瘤新发病例中占比达5%，病例类型主要包括乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、髓样甲状腺癌，其中乳头状和滤泡状甲状腺癌纳入分化型甲状腺癌。目前正进行的甲状腺癌临床研究中涉及到安罗替尼药物的有晚期甲状腺髓样癌进行安罗替尼胶囊治疗、安罗替尼胶囊应用于碘治疗抵抗局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的治疗研究。研究暂时取得初步的结果，该药物在研究中取得一定效果，但尚未确定其作用机制[7-8]。

有研究选取部分髓样甲状腺癌患者作为研究对象，综合分析其治疗效果。研究总计选取58例患者，安罗替尼治疗下mPFE为达到，平均PFS为12.8个月，ORR为48.28%，PFR24w为92.16%，安全性较高，不良反应主要表现为1、2级，出现3、4级不良反应的患者低于总选取患者的10%，通过查阅资料，记录其他靶向药物如卡博替尼、凡德替尼等治疗髓样甲状腺癌的疗效，与安罗替尼治疗髓样甲状腺癌的疗效进行对比[9-10]。见表2。

表2 安罗替尼与其他靶向药物治疗髓样甲状腺癌的药效比较

3.4 肾癌 在肾癌当中，肾细胞癌属于常见病理类型，主要来源于肾小管上皮细胞，属于泌尿系。近些年针对肾细胞癌研制的分子靶向药物对于病灶可以起到特异性作用，有利于降低药物对于正常组织造成的损伤。因此研究高效低毒的药物也已经成为抗癌药物的特点。对于肾癌而言最常见的治疗靶点就是细胞膜表面的酪氨酸酶受体以及其同源配体，同时还存在着潜在的治疗靶点即细胞传导通路中的靶分子，在治疗中只是初见成效。有研究采用的是单臂、多中心的方法，对安罗替尼胶囊在肾癌靶向药物治疗中进行初步评价，其对于不耐受的晚期肾细胞癌患者具有一定的有效性和安全性，患者入组接受治疗后发现该药物效果优于舒尼替尼、索拉菲尼药物的治疗效果，但是会存在一定的不良事件，主要为淋巴细胞减少、高血压等。安罗替尼也用于一线治疗，据研究表明其治疗效果同二线一致且存在的不良事件差异不大[11]。

3.5 胃癌 胃癌在我国一直保持有较高的发生率，结合近几年的临床接诊情况可以发现，在多方面因素的作用下，胃癌患者的临床数量明显增加，已经逐步成为威胁我国青年、中年群体健康的主要病症类型。对于早期、中期胃癌患者选择安罗替尼进行抗肿瘤治疗同样存在有较高的效果。在该药物作用下，可迅速抑制患者胃部肿瘤细胞，阻断其正常生长、繁殖，达到稳定病情的效果。同时，在持续使用的过程中，更可以促使肿瘤细胞逐步灭活，达到杀灭肿瘤细胞的作用，促使患者在不接受手术治疗的情况下进行恢复。此外，在用药的过程中患者出现不良症状少，患者日常饮食等所受到的影响较小，能够充分保障患者在治疗过程中的生活质量，保障对胃癌患者的综合治疗效果，帮助患者恢复。

4 小 结

肿瘤疾病治疗难度较大，尤其是该类疾病类型多样化，可在机体任何部位发生，其由机体自身细胞引起，只能针对机体进行研究，且不同的患者所用药物不同，进行分子靶向治疗的靶点也不同，目前还未找到理想的治疗方案。临床对肿瘤患者的治疗主要为放、化疗，在前期可采取手术治疗，但还存在复发的情况，具有较高的病死率[12-13]。安罗替尼属于一种新型药物，为酪氨酸激酶抑制剂，属于国家自主知识产权药物，对多类靶点具有高度选择性的抑制作用，可以将靶点下游位置的信号传导阻断并发挥高效的抗肿瘤血管生成及肿瘤生长的作用，有利于改善肿瘤患者治疗有效性及减少不良反应发生等情况。曾有报道对该药物进行研究，其进行标准化疗结果失败，但在甲状腺髓样癌、软组织肉癌等治疗上却取得良好效果，同时具有较高的安全性。临床医师表明，安罗替尼应用于三线以上患者的治疗意义更大，三线以上的患者体能水平较低，进行多个疗程的治疗后其自身承受能力较差，患者在该阶段需要具有高效性、不良反应不明显的药物进行治疗，才能让其生命在高生活质量状态下延续[14-16]。同时，目前针对于安罗替尼进行研究也逐渐延伸到二线等治疗，让更多的患者受益。安罗替尼药物研究方向之一也包括联合治疗方案，可以将该药物联合其他靶向药物、化疗、免疫药物，从而提高多种药物的治疗效果，因此针对安罗替尼药物开展研究具有重要意义[17]。

综上所述，在对肿瘤患者进行整体治疗时引入多靶点药物可作为未来研究的重点，通过各个药业、医院、研究人员的共同推动，才能为肿瘤患者研究更好的治疗方案。