六西格玛管理用于药物临床试验启动前流程优化的初步探讨

叶林淼

药物临床试验(drug clinical trial)是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应和(或)试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性[1]。药物的研发周期很长，其中临床试验阶段一般需要5～9年[2]。提高临床试验效率，减少不必要的等待时间，既能使广大患者早日获得新的治疗选择，又能为医药企业带来巨大的经济效益[3]。2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，意见提出要改革临床试验管理，加快上市审评审批[4]。医院机构作为临床试验实施方，从申办方开始项目调研至项目启动期间，药物临床试验机构如何做到高质量、高效率对项目进行管理，是一个值得探讨的课题[5]。2019年11月，“广东肿瘤试验联盟”在第9届广东省药学会药物临床试验专业委员会学术年会上宣告成立，该联盟成立的目的之一，是探索肿瘤临床试验项目立项、伦理审查及合同等环节的标准化流程设置，进而缩短医药企业的药品研发转化周期[6]。1986年，摩托罗拉公司的比尔·史密斯提出六西格玛管理(Six Sigma)，通过DMAIC模式持续对企业的流程进行严格和高质量的管理，是一种新型、高效的质量管理方法[7-8]。DMAIC包括界定(Define)，确定问题；测量(Measure),对既往流行进行评估；分析(Analysis)，分析问题根本原因；改进(Improve)，针对问题进行改进；控制(Control)，巩固新流程。

六西格玛管理在许多领域均得到广泛应用，例如研发管理、生产管理、供应链管理及人事管理等[9-12]。随着中国加入WTO，六西格玛管理在国内也逐渐流行，其中在医疗领域也有许多应用，通过DAMIC模式医院管理流程、临床医疗各环节质量和患者满意度方面均有明显改善[13-15]。2018年7月，广东省揭阳市人民医院通过国家药物临床试验机构资格认定，共14个专业具备开展临床试验资格。截至2019年12月，医院共开展药物临床试验12项。药物临床试验机构办公室(以下简称“机构办”)致力于做好项目管理和服务工作，并一直关注项目立项审查、合同审查等启动前耗时环节的改进。本文结合六西格玛DAMIC模式，对项目立项、合同两个耗时环节进行探索，旨在提高机构办项目启动前工作的效率，以更好管理、服务临床试验。

1 六西格玛管理

1.1 准备阶段 2019年3月，机构办人员和CRC共4人组成讨论小组，共同学习六西格玛管理知识，认识该管理方法的实践意义。

1.2 立项环节

1.2.1 界定阶段：经过成员小组讨论，确定以下问题为目前影响立项环节速度的主要原因。(1)资料递交：项目资料递交过程中，机构办发现部分项目资料盖章混乱，例如应申办方盖章的资料盖了CRO公司红章。此外，不同项目递交的立项资料目录不一致，导致机构办秘书形式审查耗时长。(2)立项审查：项目指定1名主审审查，再经过立项讨论小组会审决定是否立项。由于立项审查需召集人员开会，不能保证每个项目均能及时上会讨论。

1.2.2 测量阶段：(1)资料递交：机构办提供的立项资料未对盖章提出明确要求。机构办虽提供了资料提交要求和目录模板，但部分CRA的主观能动性不够，例如项目不产生的文件，目录中未删除。(2)立项会审：立项讨论小组由机构办人员、药师、临床医师组成。临床医师由于临床工作繁忙，不一定能在约定时间抽空参会，导致会议需要推迟或改期。

1.2.3 分析阶段：讨论小组采用根本原因循环分析法(见图1)从各个角度进行探讨，确定更可能缩短时间的步骤，同时寻找导致立项资料递交耗时和会议延迟的根本原因。经过讨论，认为资料递交环节比上会审查环节能更节省时间。分析发现会议需要推迟原因在于妇科医师需出门诊，通常无法在会议约定时间前完成患者诊疗工作；会议改期是因为项目指定的主审为外科医师，外科医师在约定时间由于急诊手术无法参会。

图1 根本原因循环分析法

1.2.4 改进阶段：(1)资料递交：机构办进一步细化立项资料递交要求，包括统一立项资料封面、添加填写指引及明确盖章要求等。确保CRA看到立项资料要求后，直观了解机构办对每一份资料的要求，节约了双方针对资料准备的沟通时间，同时避免因提交不符合要求资料因更换而导致立项时间延长。(2)立项审查：立项讨论出现时间推迟与改期均是出于客观原因，目前只能做到提前通知尽量撮合成员时间避免会议改期。

1.2.5 控制阶段：机构办将细化的立项资料递交要求以制度流程形式进行约定，使立项递交资料的改进成果得以维持并持续改进。

1.3 合同环节 我院项目合同包括两种：临床试验合同(主合同)和CRC合同。合同洽谈的时间长短取决于申办方/CRO、医院和SMO公司的反馈速度，本文仅探讨医院在合同审查上可改进的环节。

1.3.1 界定阶段：主合同审查时间较长主要集中于第一轮审查，初审需要14 d左右；CRC合同不存在耗时长的问题。

1.3.2 测量阶段：主合同审核耗时原因之一在于医院未制定合同模板，申办方/CRO公司既有国内、国外药企或外资CRO，特别是具有外资背景的企业，合同审查需要花费更长时间。CRC合同采用医院模板，为三方合同。合同约定费用由申办方/CRO公司支付给SMO公司，医院不参与费用收付，因此初审和后续洽谈的效率均较高。

1.3.3 分析阶段：讨论小组同样采用根本原因循环分析法(见图1)进行探讨。经过讨论，主合同耗时长的原因还包括重复审查，即机构办人员审核两次再到机构办主任审核；此外合同经费由于没有固定模板导致机构办合同审核时间延长。

1.3.4 改进阶段：主合同审核流程改为机构版秘书审核条款部分、机构办财务专员审核经费部分，汇总后再由机构办主任进行全面审核。采取该流程后，合同一般1周内即能完成一轮审查。经费部分机构办综合现有项目的经费计算特点，形成医院的经费模板，采用该模板加速了财务专员、机构办主任审核经费的时间。

1.3.5 控制阶段：与立项环节一致，机构办同样将合同审核流程通过“合同审核的SOP”进行约定，使改进成果得以维持并持续改进。

2 总 结

综上所述，通过六西格玛管理DAMIC模式对临床试验启动前的立项审查、合同审查两个关键环节进行流程优化，取得了初步成果。由此可见六西格玛管理在临床试验管理各环节流程的优化是可行的，既可保证临床试验质量，又能提高效率。可作为新成立的药物临床试验机构流程优化的管理工具，持续提高机构的管理水平。