多西他赛联合替吉奥胶囊治疗晚期食管癌的临床效果

余东

食管癌好发于40～70岁男性群体，因患者初期症状不明显，故近50%的患者临床确诊时已是中晚期，错过了最佳手术时机。食管癌晚期患者体质极差，故接受化疗药物治疗时应充分考虑药物所带来的毒性作用。常规治疗方案为5-氟尿嘧啶联合顺铂治疗，但该方案骨髓抑制明显，肝脏毒性与患者消化道反应严重，应用受到较大限制。多西他赛被认为是食管癌单药最有效的治疗药物，替吉奥可提高 S期肿瘤细胞的放射敏感性，其药物成分均有较好抗肿瘤效果，且毒性低，可阻断磷酸化5-氟尿嘧啶，减少胃肠不良反应[1-2]。本研究观察多西他赛联合替吉奥胶囊治疗晚期食管癌的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年1月襄阳市襄州区人民医院收治的晚期食管癌患者80例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各40例。观察组男29例，女11例；年龄51～76(65.56±2.79)岁；肿瘤转移情况：腹盆腔转移11例，淋巴转移13例，肝转移10例，肺转移3例、骨转移3例。对照组男28例，女12例；年龄51～75(65.21±2.21)岁；肿瘤转移情况：腹盆腔转移12例，淋巴转移13例，肝转移10例，肺转移3例、骨转移2例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者均符合食管癌晚期诊断标准；(2)年龄18～75岁；(3)无化疗禁忌，肝肾功能正常；(4)近1个月内未接受其他治疗；(5)Karnofsky评分>60分，预估生存期>3个月。排除标准：(1)伴胃肠道出血及严重感染患者；(2)存在肝肾功能障碍。

1.3 方法 2组患者化疗前常规予抗过敏预处理：化疗前12 h前予地塞米松片(广东华南药业集团有限公司生产，国药准字H44024469)15 mg口服，并在化疗前30 min予地塞米松磷酸钠注射液(河南科伦药业有限公司生产，国药准字H41023597)5 mg静脉推注，盐酸异丙嗪注射液(成都第一制药有限公司生产国药准字H51023000)25 mg肌肉注射，西咪替丁注射液(山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司生产，国药准字H37024006)0.4 g静脉滴注。化疗期间常规给予止吐药物，当外周血白细胞低至3.0×109/L时予聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液(山东新时代药业有限公司生产，国药准字S20210011)支持治疗。

在此基础上，对照组予紫杉醇联合氟尿嘧啶治疗：紫杉醇注射液(PTX，扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20058719)80 mg/m2加入生理盐水500 ml静脉滴注3 h，第1、8天，亚叶酸钙氯化钠注射液(补充药品信息)100 mg加入生理盐水250 ml静脉滴注2 h，氟尿嘧啶注射液(北京紫竹药业有限公司生产，国药准字H11020069)500 mg/m2加入生理盐水500 ml静脉滴注6 h，以21 d为1个周期。

观察组予多西他赛联合替吉奥胶囊治疗：多西他赛注射液(扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20093850)75 mg/m2静脉滴注，第1天；前2周每天予替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20113281)服用，体表面积<1.25 m2者每次40 mg，体表面积1.25～1.50 m2者每次50 mg，体表面积>1.50 m2者每次60 mg，均为每天2次，治疗2周为1个疗程。

1.4 观察指标 治疗6周后比较2组近期疗效，治疗前后相关血清因子(半胱氨酸蛋白酶-8、上皮特异性黏附分子、血管内皮生长因子-A、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2)水平，不良反应发生情况及患者总生存期和无进展生存期。

1.5 近期疗效评定标准[3]参照WHO对实体瘤的近期疗效评价标准，分为完全缓解(CR)：可见的肿瘤病变完全消失，维持>4周；部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小≥50%，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持>4周；稳定(SD)：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小<50%，或增大≤25%，无新病灶出现，维持>4周；进展(PD)：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积增大>25% 或新病灶出现。近期总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 观察组近期总有效率为85.00%，高于对照组的60.00%，差异有统计学意义(χ2=6.270，P=0.012)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.2 相关血清因子比较 治疗前，2组患者半胱氨酸蛋白酶-8、上皮特异性黏附分子、血管内皮生长因子-A 、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周后，2组半胱氨酸蛋白酶-8水平均较治疗前升高，上皮特异性黏附分子、血管内皮生长因子-A 、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2水平较治疗前降低，且观察组升高或降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后相关血清因子水平比较

2.3 不良反应比较 观察组患者各类不良反应发生率组间均较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.4 总生存期和无进展生存期比较 观察组总生存期和无进展生存期均长于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者总生存期和无进展生存期比较个月)

3 讨 论

食管癌是我国十大恶性肿瘤之一，其病死率居全国第四位。食管癌以食管上皮或腺上皮细胞增生为特征，可发展为上皮异型增生、原位癌、浸润癌等恶性病变[4]。尽管部分食管癌患者在早期可以被发现和治愈，但是大多数食管癌患者在晚期才被诊断出来，主要是因为食管癌的发病率较低，早期症状不明显[5]。食管异物感或饮食窒息仅部分患者会出现。现在还未有明确的食管癌联合化疗的药物组合，紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、氟尿嘧啶等都是常用药物，有效率为33%～75%，有一定疗效，但在化疗中，患者也易出现骨髓抑制、消化道反应及黏膜毒性，化疗方案使患者生存期明显延长[6]。

多西他赛是一种半合成紫杉醇，主要促进微管蛋白组装成稳定的微管，抑制解聚，从而显著抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛与紫杉醇比较，在食管癌治疗中，微管蛋白亲和力更强，停留时间更长。多西他赛引起骨髓抑制、过敏反应、体液潴留及水肿、皮肤反应、胃肠道反应[7]。根据相关研究，多西他赛单用或联合用药能提高食管癌的治愈率20%，且有较好的抗肿瘤与抗肿瘤谱，对实体瘤细胞毒性尤其明显，是目前治疗食管癌最有效的药物之一[8]。此外，多西他赛能有效抑制肿瘤细胞的增殖与分裂，其药理作用优于紫杉醇。多西他赛保留在人体细胞内的时间长、浓度高、微管亲和性好[4]。多西他赛是临床上常用的抗肿瘤药物，它的抗癌作用机制是在微管蛋白靶点的作用下，促进微管蛋白的聚集和聚合，这就形成了一种更加稳定的微管蛋白束，它可以抑制肿瘤细胞、肿瘤细胞的生长、分裂和增殖，并具有抗肿瘤作用。相关报道表明，多西他赛在微管蛋白与抑制微管蛋白结合方面，其作用是传统紫杉醇的3倍[9]。

替吉奥是氟尿嘧啶的第三代衍生物，其主要成分是替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西，是一种口服抗癌药物，生物利用度高。替加氟化物是5-氟尿嘧啶的前体，其口服吸收好，生物利用度高，解决了5-氟尿嘧啶口服吸收不足的问题。在5-氟尿嘧啶降解过程中，吉美嘧啶能有效降低二氢嘧啶脱氢酶活性。奥替拉西能抑制胃肠道细胞内的糖转移酶，并能防止5-氟尿嘧啶磷酸化，显著降低胃肠不良反应的发生。经研究证实，替吉奥在治疗晚期食管癌是有效的，且不良反应少[10]。

本研究结果显示，观察组近期总有效率为85.00%，高于对照组的60.00%(χ2=6.270，P=0.012)；治疗后，2组半胱氨酸蛋白酶-8水平均较治疗前升高，上皮特异性黏附分子、血管内皮生长因子-A 、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2水平较治疗前降低，且观察组升高或降低幅度大于对照组(P均<0.01)；观察组患者各类不良反应发生率组间均较对照组低(P<0.05或P<0.01)；观察组总生存期和无进展生存期均长于对照组(P<0.01)。

综上所述，多西他赛联合替吉奥胶囊治疗晚期食管癌的临床效果确切，可有效改善相关血清因子水平，延长患者生存周期，值得临床推广应用。