他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效及安全性

谭红金

难治性肾病综合征(RNS)是原发性肾病综合征经标准8周糖皮质激素(激素)治疗无效或效果欠佳的疾病[1-2]。临床常采用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗RNS，但患者肾功能改善效果欠佳，不良反应发生率较高，药效不足不能令临床满意[3]，整体疗效欠佳。近年来，他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS取得一定效果。本研究观察他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS的临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年4月-2019年4月湖北省咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院收治的RNS患者76例，依照治疗方式不同分为观察组和对照组，每组38例。观察组男18例，女20例；年龄46～81(60.37±9.12)岁；病程3～7(5.51±1.36)年。对照组男20例，女18例；年龄47～79(60.33±9.09)岁；病程4～7(5.59±1.24)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，可以进行对比。本研究经医院伦理委员会批准，患者与家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合RNS的临床诊断标准[4]，经血尿常规、血生化、肾功能、血清免疫学及血脂等相关检查确诊；(2)伴大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高胆固醇血症等症状和体征；(3)符合环磷酰胺、糖皮质激素、他克莫司的用药适应证。排除标准：(1)并发严重的心脑血管疾病；(2)有环磷酰胺、糖皮质激素及他克莫司的用药禁忌证；(3)并发恶性肿瘤疾病；(4)精神异常，无法进行正常沟通。

1.3 治疗方法 2组均采用糖皮质激素治疗，即醋酸泼尼松片(西安汉丰药业有限责任公司生产，国药准字H61023348，规格：5 mg/片)初期每天0.5～1.0 mg/kg口服，按照患者的病情缓解程度酌情缓慢减少剂量。在此基础上，对照组采用复方环磷酰胺片(天津金世制药有限公司生产，国药准字H12021006，规格：50 mg/片)1片口服，每天3～4次；观察组采用他克莫司胶囊(浙江弘盛药业有限公司生产，国药准字H20084522，规格：1 mg/粒)初始剂量每天0.15～0.3 mg/kg，分2次口服。2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标 比较2组患者治疗前后肾功能指标(尿蛋白、尿微量白蛋白)水平、血脂指标(三酰甘油、总胆固醇)水平及不良反应。不良反应包括恶心、高血压、心绞痛、感染及呕吐。

2 结 果

2.1 治疗前后肾功能指标比较 治疗前，2组患者尿蛋白、尿微量白蛋白水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者尿蛋白、尿微量白蛋白水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者治疗前后肾功能指标比较

2.2 治疗前后血脂指标比较 治疗前，2组患者三酰甘油及总胆固醇水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者三酰甘油及总胆固醇水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血脂指标比较

2.3 不良反应比较 观察组患者不良反应总发生率为7.89%，低于对照组的31.58%(χ2=6.728，P=0.010)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来，RNS在临床上的发病率呈逐年增加趋势，越来越引起临床重视[5]。RNS常以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高胆固醇血症等为主要症状。该病治疗难度较大，病情迁延难愈，常有诱因[6]，如原发性肾病综合征(如微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎)、继发性肾病综合征(如糖尿病肾病)等。若不及时治疗，随着病情的进展，将诱发感染、血栓栓塞、急性肾衰竭、蛋白质及脂肪代谢紊乱等并发症[7]，甚至死亡，严重影响患者的生命健康。

临床多采用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗RNS。环磷酰胺为一种免疫抑制剂，可通过多种途径比如抑制细胞的DNA合成，干扰细胞的增殖，抑制抗体形成等，发挥免疫抑制作用。该药在肾脏疾病患者中的总剂量有一定的要求，如果长期使用，易导致骨髓抑制、白细胞降低，血小板减少，引起众多新的肝脏损害引起胃肠道反应，引起性腺的抑制。男性患者还可出现出血性膀胱炎等[8]。环磷酰胺通常与糖皮质激素泼尼松合用[9]，泼尼松多用于治疗过敏性和自身免疫性炎症性疾病，可抑制组胺及其他毒性物质的形成与释放，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，从而发挥抗炎、抗过敏、抗毒、抗休克及促进症状缓解作用。大量临床研究表明，长期采用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗易引起肾上腺皮质激素依赖及抵抗情况，导致药效下降，诱发不良反应[10]。近年来，他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS得到一定的效果。他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活化，白细胞介素-2产生，抑制T辅助细胞，与细胞性蛋白质(FKBP12)相结合，阻断Calcineurin的磷酸化，在细胞内蓄积产生效用，发挥抑制胞浆内活化T细胞因子的核内异位，减少B细胞生成的抗体等生理作用，可有效改善RNS患者免疫介导情况，同时，不易产生不良反应，不影响肝肾功能，临床安全性高[11-13]。

本研究结果显示，治疗后，2组患者尿蛋白、尿微量白蛋白水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组；治疗后，2组患者三酰甘油及总胆固醇水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组；观察组不良反应总发生率均低于对照组。证明他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS的效果更好。

综上所述，相比环磷酰胺联合糖皮质激素而言，他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS的临床疗效更加显著，可有效改善肾功能及血脂指标，安全性高，值得推广应用。