地特胰岛素联合伏格列波糖治疗老年T2DM患者早期糖尿病肾病的疗效研究

黄义芬，何阳杰

(重庆市大足区人民医院内分泌科 402360)

中国糖尿病患病率逐年升高，根据国际糖尿病联合会(IDF)发布的《糖尿病地图》数据显示，目前中国糖尿病患者人数已超1亿，居世界首位[1]。老年群体中2型糖尿病(T2DM)有着较高的发病率，且老年患者身体各项机能明显减退，大多存在各种合并症，进一步增加心血管事件发生风险[2]。糖尿病肾病是糖尿病慢性微血管并发症之一，是导致终末期肾病的重要原因[3-4]。尿微量清蛋白(MAU)是糖尿病肾病早期标志物，同时也是全身血管内皮损伤的标志[5-6]。高糖状态是糖尿病肾病主要危险因素，而MAU早期干预可有效延缓糖尿病肾病的进展[7-8]。本文观察地特胰岛素联合伏格列波糖对新诊断老年T2DM患者早期糖尿病肾病改善情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月至2018年1月本院住院治疗的100例新诊断伴早期糖尿病肾病的老年T2DM患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄大于或等于60岁，性别不限；(2)新诊断的T2DM患者，T2DM符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PPG)≥11.1 mmol/L，未用降糖药物治疗者；(3)合并早期糖尿病肾病，糖尿病肾病符合2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”(KDIGO)诊断标准：24 h MAU排泄率(UAER)为30～300 mg。排除标准：(1)1型糖尿病患者；(2)对格列美脲或伏格列波糖片过敏者；(3)肝功能不全(丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶高于正常值上限3倍以上)患者；(4)肾功能不全(血肌酐大于18 mg/L，肾小球滤过率小于40 mL·min-1·1.73 m-2)患者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)糖尿病急性并发症者(糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等)；(7)药物滥用或酗酒者，以及精神障碍不能合作者；(8)有消化吸收功能障碍及其他内分泌疾病者。本研究遵循赫尔辛基宣言及药物临床试验质量管理规范(GCP)指导原则。所有研究对象纳入前均经充分知情，自愿参加本临床研究，并签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1治疗方式

研究对象严格执行糖尿病饮食控制，适度运动锻炼。对照组予以格列美脲2 mg/d[赛诺菲(北京)制药有限公司生产，规格2毫克/片]联合伏格列波糖片0.2 mg三餐嚼服(天津武田药品有限公司生产，规格0.2毫克/片)降糖治疗。观察组予以地特胰岛素注射液[诺和诺德(中国)制药有限公司，300 U/支]睡前，起始剂量0.1～0.2 U·kg-1·d-1，联合伏格列波糖片0.2 mg三餐嚼服(天津武田药品有限公司生产，规格0.2毫克/片)降糖治疗。注射部位以腹壁为主，同时可选择大腿、臀部或上臂三角肌。住院期间每天5：00血糖检测(空腹、餐后2 h、睡前)，根据血糖监测值增减口服药及胰岛素剂量，直至血糖达标(血糖控制目标设定： FPG≤7.0 mmol/L，2 h PPG≤10.0 mmol/L)。口服药最大剂量：格列美脲剂量至4 mg。病情稳定出院后继续住院治疗方案，每4周门诊随访，依据血糖控制情况调整降糖药物剂量，共计观察12周。

1.2.2样本量估算

本研究的样本量基于先前有关胰岛素降糖治疗在早期糖尿病肾病中的改善作用的报道[9-11]。假设观察组较对照组UAER至少有20 mg的组间差异，且从基线到12周的UAER变化的标准偏差为30 mg，故两组样本量共计77例。假设随访期间失访率为20%，则至少需要92例患者。因此，本研究最终入组人数为100例。

1.2.3资料收集与疗效评价

(1)人体学参数测定。由经过标准化培训的技术人员依据操作标准，专人进行身高、体重、血压等人体学参数测定。BMI=体重(kg)/身高(m2)，胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×空腹胰岛素(FINS)/(FPG—3.5)。(2)UAER测定。收集患者晨起7：00至次日晨起7：00的24 h尿液，添加甲醛4～5 mL防腐，采用放射免疫比浊法测定UAER。(3)疗效评价指标。主要疗效指标：治疗前后UAER变化情况。次要疗效指标：BMI、治疗前后糖化血红蛋白(HbA1c)、FPG、2 h PPG、FINS、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、HOMA-β变化情况。(4)安全性评价指标。两组治疗期间低血糖不良事件的发生率。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组基线指标比较

本研究入组合并早期糖尿病肾病的新诊断老年T2DM患者100例，其中男52例，女48例，平均年龄(67.6±5.0)岁。随访过程中因不明原因失访、患者更换居住地、治疗中未能遵从医嘱脱落9例，最终91例患者完成治疗随访(对照组45例，观察组46例)。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组基线指标比较

2.2 两组次要疗效评价指标比较

治疗后两组HbA1c、FPG、2 h PPG明显降低，FINS、HOMA-β明显升高，且观察组变化更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组治疗前后UAER比较

治疗后两组UAER较治疗前均明显降低，且观察组降低幅度更大，差异有统计学意义(P<0.05)。经过校正年龄、性别、FPG、2 h PPG、HbA1c变量后，观察组UAER仍呈明显下降(P<0.05)，见表2、3。

表2 两组疗效评价指标比较

表3 经多变量校正的两组治疗后UAER对比情况

模型校正参数包括年龄、性别、FPG、2 h PPG、和HbA1c。

2.4 安全性评价 经过定期随访记录方式，在12周服药治疗期间，对照组4例出现低血糖反应，低血糖发生率为8.9%。观察组7例出现低血糖反应，低血糖发生率为15.2%，两组比较差异无统计学意义(t=0.857，P=0.522)。观察组及对照组均无严重低血糖事件(<2.8 mmol/L)，两组均无严重不良事件发生。

3 讨 论

中国正在步入老龄化社会，糖尿病患者中老年人数呈现出明显的上升趋势，而老年糖尿病患者一般临床症状不明显，发病时常伴随心脑血管疾病。MAU是糖尿病等慢病所致肾脏早期损伤及受损程度评估的标志物，合并MAU的糖尿病患者，发生颈动脉内膜增厚、左心室肥厚、缺血性心脑血管事件及外周血管疾病的风险明显增加[5,12]。持续高血糖是糖尿病肾病发生的重要条件，其中涉及多条信号通路如形成晚期糖基化终末产物、激活蛋白激酶C、激活多元醇代谢通路等。此外，持续高血糖可通过氧化应激、促进炎性因子释放等作用，导致肾脏血流动力学改变。而高血糖产生的高渗透作用使肾小球长期处于高滤过状态，肾小球毛细血管跨膜压升高是尿清蛋白增多的另外一个重要原因。上述共同机制引起肾小球渗透性改变、肾小球高滤过，肾小球基底膜增厚和肾小球系膜细胞基质合成增加，最终发生肾小球硬化和肾间质纤维化，促进MAU产生[13]。

本研究通过对比地特胰岛素联合伏格列波糖与格列美脲联合伏格列波糖降糖治疗，在较好控制血糖、改善胰岛功能的同时，观察到UAER的明显降低，进一步佐证了解除高血糖状态对改善MAU的重要作用。同时，观察到胰岛素强化降糖具有更好的降低MAU的作用，同时经过校正了年龄、性别、FPG、2 h PPG、HbA1c混淆因素，发现胰岛素治疗仍呈现明显的MAU降低作用，而与胰岛素治疗组血糖控制水平无明显相关[14]。衡爱玲[10]前期研究中同样发现地特胰岛素较常规治疗可明显改善糖尿病肾病，而曹红斌等[11]通过比较地特胰岛素与中效胰岛素，发现二者在相同血糖控制水平下，地特胰岛素具有更加明显的延缓糖尿病肾病作用。胰岛素具有改善糖尿病肾病的机制可能与胰岛素不仅能促进细胞对葡萄糖的吸收利用，还可抑制肝脏葡萄糖的输出，从而降低肾周过高的血糖水平，抑制肾小球外基质合成，稳定因内皮细胞释放内皮素及一氧化氮，使肾小球毛细血管扩张，从而引起血流动力学变化，抑制多元醇通路等的激活，使MAU排出减少[9,15]。此外，胰岛素本身也有抗炎作用，减少糖基化终末产物和活性氧，以及减少炎性因子和细胞因子[16]。

综上所述，地特胰岛素联合伏格列波糖降糖治疗伴早期糖尿病肾病的老年T2DM患者效果较好，可快速平稳地降糖，促进肾功能恢复，且不增加低血糖发生率，是一种安全有效的治疗方案。