百令胶囊联合吸入性糖皮质激素治疗儿童支气管哮喘临床观察

戚凯文 ，郑文松 ，李孟辉 ，高倩 ，王金荣

1 潍坊医学院，山东潍坊261053；2 山东中医药大学第二临床医学院；3 山东第一医科大学附属省立医院

支气管哮喘（哮喘）是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，是儿童常见的慢性呼吸道疾病之一［1］。目前哮喘治疗多以吸入糖皮质激素、口服白三烯受体拮抗剂及按需使用支气管舒张剂为主。而随着我国加快推进中医药事业振兴发展，传统中药制成的中成药在临床的应用越来越受到青睐。百令胶囊是中成药，其主要成分为人工养殖虫草发酵菌粉，具有止咳化痰、滋养肺阴、补益精气等功效。本研究在吸入性糖皮质激素治疗的基础上联合应用百令胶囊，观察其治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018 年2—10 月就诊于山东第一医科大学附属省立医院的哮喘患儿90例，纳入标准：符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》［2］的诊断标准；年龄5～12 岁；患儿父母或其他法定监护人知情同意。排除标准：3 代以内直系亲属中有其他遗传性疾病；存在以下疾病之一者：先天性支气管、肺发育异常，气道内阻塞或管外压迫，支气管扩张，各种肺炎等感染性疾病，肺结核、百日咳等传染性疾病，先天性心脏病等其他器官系统原发疾病；过去1年内使用免疫调节剂或相关中药治疗；对本研究药物过敏。排除标准：依从性差，未按时复诊，未取得相关数据；随访期间加用研究要求以外的任何一种免疫调节剂。脱落标准：随访期间失访；随访期间患儿自动退出。按照随机数字表法将患者分为治疗1 组、治疗2 组、对照组，每组30 例。按以上标准排除12例，最终纳入78例。治疗1组男19 例、女 11 例，年龄（7.8 ± 2.5）岁，病程 0.5～5 年；治疗2组男16例、女12例，年龄（7.1±2.1）岁，病程0.5～5 年；对照组男 14 例、女 6 例，年龄（8.0 ± 2.4）岁，病程0.5～5年。三组性别、年龄比较差异无统计学意义（P均>0.05）。本研究获得山东省立医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组给予丙酸氟替卡松吸入气雾剂（Glaxo Wellcome.S.A 生产，每揿125 μg，60 揿/支）1～2吸/次，1～2次/天或布地奈德福莫特罗粉吸入剂（AstraZeneca AB 生产，每吸 80/4.5 μg，60 吸/支），1～2 吸/次，1～2 次/天，根据病情调整用量；孟鲁司特钠咀嚼片（Merck Sharp&Dohme Limite 生产，每片 5 mg），1 次/天，睡前 1 片咀嚼服用；按需给予支气管舒张剂。治疗1组在对照组治疗基础上加百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司，每粒0.5 g）口服，每次 0.5～1.0 g，3 次/天，疗程 3 个月。治疗 2 组在对照组基础上联合脾氨肽口服冻干粉（大连百利天华制药有限公司，每瓶 2 mg），每次 2 mg，1 次/天，凉开水冲服，连用15 d，停用15 d，疗程3个月。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 儿童哮喘控制测试（C-ACT）［3］C-ACT包含7 个问题，涉及患儿过去4 周的症状。C-ACT 评分>23 分为哮喘完全控制，C-ACT 评分≥20 分为哮喘部分控制，C-ACT 评分≤19 分为哮喘未控制。首次问卷填写，在专科医师指导下进行，之后每4 周随访1次，并收集问卷。各组中哮喘完全控制人数占本组人数的百分比为哮喘完全控制率。

1.3.2 肺通气功能测定 采用Jaeger Master Screen Paediatric 肺功能测试系统按指南［4］进行肺通气功能检测。记录用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼气容积（FEV1）、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼气流量（PEF）、用力呼气50%肺活量的瞬间流量（FEF50）、用力呼气75%肺活量的瞬间流量（FEF75）、最大呼气中期流量（MMEF），以上各指标均为实测值/预计值。

1.3.3 不良反应统计 统计各组治疗期间发生的不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0 统计软件。计量资料用±s表示，三组间比较采用方差分析或重复测量方差分析，进一步两两比较采用LSD-t法；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组不同时间点哮喘完全控制率比较 治疗第4、8周，各组哮喘完全控制率比较差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗第12周，治疗1组哮喘完全控制率高于对照组（P<0.05）；治疗第16、20、24周，治疗1组、治疗2组哮喘完全控制率均高于对照组（P均<0.05）。治疗1组与治疗2组不同时间哮喘完全控制率比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

表1 各组哮喘完全控制率比较［例（%）］

2.2 各组治疗前后肺通气功能指标比较 治疗前，三组肺通气功能指标比较差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗第12 周，三组肺通气功能指标水平均较治疗前升高（P均<0.05）；治疗第24 周，三组肺通气功能指标水平均较治疗第12 周升高（P均<0.05）；治疗第 12、24 周三组间 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF水平比较差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗第 12、24 周，治疗 1 组与治疗 2 组 FEF50、FEF75、MMEF 水平均高于对照组（P均<0.05），而治疗 1 组与治疗 2 组 FEF50、FEF75、MMEF 水平比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表2。

2.3 三组不良反应发生情况比较 治疗期间，治疗1组发生咽部不适2例；治疗2组发生咽部不适1例；对照组发生声音嘶哑1例，口腔溃疡1例。三组不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P均>0.05）。

3 讨论

哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为病理特征的异质性疾病，临床表现为反复出现的喘鸣、气短、咳嗽和胸闷等症状，是最常见的慢性呼吸道疾病之一，全世界约有3.39 亿人受其影响。而2000 年和2010 年两次中国城市哮喘儿童诊治状况显示，在我国城市哮喘儿童中近1 年曾出现哮喘急性发作的患儿比例分别为86.3%、77.0%，因哮喘发作而住院治疗患儿分别为54.0%、47.3%［5-6］。哮喘急性发作不仅对儿童的生活和学习造成极大干扰，也影响他们的生长发育，且部分儿童哮喘可迁延为成人哮喘，发展为终生疾病。因此减少儿童哮喘急性发作，使哮喘儿童病情得到良好控制具有重大意义。目前哮喘治疗多以吸入糖皮质激素为主，本研究在此治疗基础上联合应用免疫调节剂（百令胶囊或脾氨肽冻干粉），通过比较各组间哮喘患儿用药前后的C-ACT 问卷评分及肺通气功能指标变化，评价百令胶囊对儿童哮喘的辅助治疗作用。

百令胶囊的主要成分是人工养殖冬虫夏草的发酵菌粉，主要由虫草素、腺苷、19 种氨基酸、D-甘露醇、麦角醇、糖、维生素、微量元素等组成，药理作用与天然虫草类似，具有调节免疫、抑菌抗炎等多种功效，对免疫系统、呼吸系统、肾脏等多系统器官均有明显的保护作用［7］。临床百令胶囊主要用于慢性肾脏疾病的辅助治疗，近几年开始尝试用于哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的治疗。而脾氨肽口服冻干粉是从健康新鲜动物脾脏中提取，主要成分为肽及核苷酸类的复合物，是临床中比较常用的免疫调节剂［8-9］。

C-ACT问卷是一种国际公认的可以准确评估儿童哮喘控制状况的有效量表之一［3］。本研究结果显示，在治疗随访期间，三组哮喘患儿C-ACT 评分呈上升趋势，哮喘完全控制率逐渐升高，提示三种方案在儿童哮喘治疗中均可较好的改善哮喘控制情况［10-12］。治疗第 12 周，治疗 1 组哮喘完全控制率较对照组高。提示百令胶囊联合吸入性糖皮质激素可以更快改善哮喘控制情况。且自治疗第16周起，治疗1 组与治疗2 组哮喘完全控制率均明显优于对照组，提示在应用吸入性糖皮质激素的基础上联用百令胶囊或脾氨肽均可更好地改善哮喘控制情况。

肺通气功能检查常用于对哮喘病情、治疗反应和预后的判断，为哮喘诊断及治疗方案调整提供重要依据。其中FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 主要反映大气道功能，FEF50、FEF75、MMEF 主要反映小气道功能。大气道功能评价指标在哮喘诊断和预测哮喘控制不良方面较小气道功能评价指标特异度高，但敏感度低，而小气道功能评价指标则相反［13-14］。本研究结果显示，治疗第12周三组哮喘患儿FVC、FEV1、FEV1/FVC%、PEF、FEF50、FEF75、MMEF 水平较治疗前明显改善（P<0.05），治疗第24 周较治疗第12 周也有明显改善，提示三种治疗方案在儿童哮喘治疗中均可较好地改善患儿气道功能［15-17］。此外，小气道的结构和功能改变在哮喘发病机制中发挥重要作用，其壁膜增厚可以导致气道管腔的狭窄，使其更易发生气流阻塞，从而使吸气及呼气时阻力增加［18-19］。目前研究显示，小气道功能是预测哮喘是否长期持续以及不良哮喘结局的独立危险因素［20］。而本研究结果显示，在本研究治疗随访期间治疗1组与治疗2组 FEF50、FEF75、MMEF 水平均明显高于对照组。这提示相较于单纯应用吸入性糖皮质激素，联合用药可以更好地改善小气道功能。但在本研究治疗随访期间，治疗 1 组与治疗 2 组 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50、FEF75、MMEF 水平比较并无明显差异，提示百令胶囊或脾氨肽联合吸入性糖皮质激素对肺功能的改善作用无明显差异。

综上所述，C-ACT 问卷评分与FEV1、FEV1/FVC等指标之间具有显著相关性［20］，借助C-ACT 问卷评估和肺通气功能检测，可较好地把握哮喘患儿病情变化。本研究认为百令胶囊口服联合糖皮质激素吸入可更好地改善患儿临床症状和肺功能水平，提高哮喘控制率，尤其对于小气道功能的改善比较明显。

表2 各组治疗前后肺通气功能指标比较（±s）

表2 各组治疗前后肺通气功能指标比较（±s）

注：与同组治疗第12周比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，ΔP<0.05。

组别治疗1组治疗前治疗第12周治疗第24周治疗2组治疗前治疗第12周治疗第24周对照组治疗前治疗第12周治疗第24周n 30 28 20 FVC 96.5± 7.2 99.2± 6.6*105.0±13.5*96.6± 6.8 99.5± 6.2*105.5±11.7*96.7± 6.0 98.9± 7.4*104.1± 7.0*FEV1 91.4±12.1 95.4±11.6*102.7±14.1*91.7±10.7 96.2±12.5*102.2±10.9*94.5± 7.5 97.0± 8.8*102.3± 8.2*FEV1/FVC 89.4±10.7 94.4± 6.3*98.0± 6.5*90.1± 8.3 95.0± 7.6*97.9± 7.6*91.2± 7.2 94.2± 6.4*97.0± 5.6*PEF 83.8±11.4 87.1±11.9*93.9±15.9*84.3± 9.9 88.1± 8.9*94.9± 9.7*86.3± 9.9 88.4± 9.3*91.5± 8.6*FEF50 68.4±14.6 73.2±10.9*Δ 83.5±16.9*Δ 67.3±11.7 73.7±12.6*Δ 84.3±13.6*Δ 65.5± 7.0 66.7± 7.0*71.8± 7.0*FEF75 51.0±13.5 56.8±10.5Δ 68.1±20.6*Δ 50.0±10.7 54.5±11.6*Δ 67.0±14.7*Δ 45.0± 8.4 49.0± 8.5*56.4± 8.0*MMEF 64.7±14.5 73.8±13.4*Δ 79.9±18.9*Δ 64.4±11.0 73.1±11.8*Δ 79.2±13.8*Δ 59.9± 9.9 62.1± 9.8*67.1± 8.3*