浅谈药物研发质量管理体系

张燕

摘 要：文章对建立药物研发质量管理体系的背景、意义、依据进行阐述，并就构建和运行研发质量管理体系的关键点进行说明，为制药企业建立完善的药物研发质量管理体系提供建议和参考。结果：企业应根据自己的实际情况建立适度的质量管理制度，设立专门的药品研发质量管理团队，保证研发工作的规范进行，从而提高研发效率，提高药品注册申报的成功率，提升企业研发质量和水平。

关键词：药品研发;质量管理;研发质量管理体系

一、背景和现状

药物从发现到病人手中需要经历研发、生产、流通、销售的一系列过程，药物研发是起始阶段，根据QbD（质量源于设计）[1]理念，也是决定药物质量的关键环节。其中，药物研发过程又细分成药物发现、设计筛选、药学研究、药理毒理研究、临床试验、上市后监测等环节。目前，我国的药品研发方式有两种，一种是药品上市许可持有人自己的研发团队负责药品研发和申报注册等相关项目，另一种是将药品研发委托给其他研发机构，药品上市许可持有人监控药品研发过程中的质量问题并负责最终申报注册。

依据《中华人民共和国药品管理法》，我国药品监管机构制定了一系列药品质量管理规范对药品进行监管，主要包括《药品生产质量管理规范》（GMP）、《药品经营质量管理规范》（GSP）、《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《中药材生产质量管理规范》（GAP）。这些药品质量管理规范分别对药品生产、药品经营、药物研发的后阶段进行规范，但是未对早期的药学研究及之前阶段进行规范。而药品研发是一项投入大、周期长、过程复杂、风险大[8]的系统工程，药物研发企业面临可能研发失败、注册申报失败、上市后市场回报率低的风险，这些风险不仅涉及由GLP、GMP、GCP等规范的研发环节，还涉及没有没有明确法规要求的环节。

另外，根据《药品注册管理办法》，药物研究资料的真实性、准确性和完整性是进行药品注册申报的基本要求。但是规范药学研究阶段的法规文件还不健全，药品注册研制现场核查中药学部分从注册申报资料的角度判断结果是否合规，并无质量体系建立及有效运作方面的内容，也没有要求强制遵循一定规范。

如何在目前监管环境下建立一套既能帮助企业减少研发风险、提高研发成功率，同时又能提研发效率的质量管理体系，是我国药物研发企业及机构所面临的巨大挑战。

二、建立药品研发质量体系的意义

研发质量体系一般指建立研发的质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。建立药物研发质量管理体系是保证研发方向正确，技术路线得当，结果真实并可追溯的有效方法，也是降低药品研发风险、减少研发损失的重要手段，研发质量管理体系对于制药企业来说非常重要。

药物研发阶段质量管理的目的在于确保药品的成功报批[3]，因此实施研发质量管理能够规范药物研发的过程，保证药物研发的每个环节的质量与效率，提高研发的成功率和研发管理水平;研发质量管理还能使机构在研发阶段就考虑到后期商业化生产时可能产生的风险，从而预判、预防、降低生产中出现的风险;良好运行的研发质量管理体系还能提高研发机构的知识管理水平，将药物研发中的经验、方案、报告、资料等以文件的形式保存下来，促进药物研究机构知识的积累和创新，促进研发水平的提高。

综上，药物研发质量体系建立在药物管理相关的准则、规章、规范和指南的基础上，既保证研发阶段数据的完整、真实、合规，又充分考虑到研发效率，减少研发投入的同时保证药品安全有效，是药物研发机构的有力工具。

三、建立药物研发质量管理体系的依据

建立研发质量管理体系逐渐被大多数的企业执行，质量源于设计的理念正在被逐渐认同，但如何将理念融于研发质量管理体的构建和运行，使质量管理体系发挥积极作用，以及研发机构合规程度如何把握，成为很多研发企业的困惑。建立研發质量管理体系的难点在于合规和效率的平衡，既要规范药物研发的过程，促使药物的申报能顺利获批，又要提升研发效率，不能阻碍研究的创新性和扼杀研究人员的积极性。

为了使药物研发过程符合申报需求，需要有相应规程来指导研发行为。建立研发质量管理体系的管理类流程，可适当参照现行的规范或指南要求，如GMP[3]，但GMP范围和法规条款并不适用产品上市前的研发阶段，不可照搬。ICH Q9（质量风险管理）、ICH Q10（药物质量体系）作为GMP的补充指南，给出了质量风险管理的原理和应用工具，提出药品质量管理体系贯穿药品整个生命周期，以科学和风险为基础，将质量体系要素应用于生命周期的每个阶段[2]。ICH Q9 、ICH Q10可用于参考，但也不是强制性要求。CFDA发布的《药品数据管理规范》适用于药品研发、生产、流通、上市后监测等药品生命周期内每个阶段，药物研发质量管理体系应体现该规范的数据管理要求。

建立研发质量管理体系的技术类流程，可参考国内外相关药品注册法规。如国家食品药品审评中心所提供的制剂产品 CTD（Common Technical Document）格式要求;另外，FDA设计的QbD模版供企业进行研发和申报资料编写时参照。药品注册法规要求机构在研发中了解产品特性、进行原辅料相容性研究和包装材料研究、处方改变时进行风险评估、研究产品理化和生物特性、测试生产工艺开发过程、进行小试至放大及商业化研究。

研制现场核查是药品注册现场核查的重要组成部分。《药品注册现场核查管理规定》对研制现场核查的工作流程、要点、结果判定原则等作出了规定。根据《药品注册现场核查管理规定》，药学核查要点包括工艺及处方研究、样品试制、质量稳定性研究及样品检验、委托研究四个方面，相应的核查项目有人员、场地、设备、仪器、原辅料、质量研究、对照品/标准品、实验图谱等重点环节和关键要素。随着新的《药品注册管理办法》的实施，配套的《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》，包括对药学研制和生产、药理毒理学研究、临床试验三大方面的要求。《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则》等四个指导原则则对仿制药一致性评价中的研制、生产和临床试验的数据可靠性提出了相关要求。研制现场核查的环节和要素为研发质量管理体系的构建提供了重点和范围，为建立整个药物研发质量管理规范提供有效的参考。

建立研发质量管理体系还需企业视自身情况以及研发阶段的不同，分阶段制定质量管理规程。研发的早期到后期，随着研发过程的推进，合规性应当逐渐加强。比如涉及到方法验证、清洁验证、临床试验、工艺验证、注册批样品，按照GMP的要求进行管理;但对于小试、中试工艺探索样品等，由于试验的过程和结果可预测性差，启动调查的频率会比较高，适当简化和降低调查权限级别有利于试验的开展。再比如偏差控制，在早期研发阶段的变更比较频繁，可简化管理，采用适当的方式如实记录变更内容即可;随着研发过程的不断推进，对变更的管理和控制也逐步加强，进入技术转移阶段，在商业化生产车间进行，应按照GMP要求进行全变更控制，采用GMP的变更管理规程。

四、建立研发质量管理体系的措施和关键

研发体系建立和完善需要将监管法规及指导原则应用到实际工作中，以项目的申报获批为目标，重点在于提高效率、降低风险。研发质量管理体系与生产管理质量体系具有本质区别，药品生产质量管理的目标是稳定、持续产出质量均一、可靠的药品，药品研发质量管理的目标则是高效率成功完成药品注册申报。药品研发质量管理规范建立过程中更重视人的创新性、探索性，需充分考虑项目研发的特点，从而提高项目成功率和研发水平。

通过阅读目前国内药物研质量管理体系相关资料，发现制药企业研发质量管理问题主要表现在以下几各方面：企业未成立专门的研发质量管理部门，未实行专人专责，质量管理工作还由项目人员兼职，导致出现了质量问题时服从于项目，不能实现研发活动的合规管理;企业虽然成立了研发质量管理部门，但体系文件照搬GMP，未根据研发不同阶段以及实际情况和特点针对性地建立研发质量管理体系，导致研发效率低下，研发人员积极性、研发团队创新性不高;企业建立了研发质量管理体系，但是相关制度不完善，比如缺少对原料的管理控制、缺少技术转移过程中相关流程和规范，导致技术转移不畅、研发和生产体系相互推诿责任等;质量管理体系中未能厘清技术问题和质量管理问题，如由于产品开发不充分、质量研究不充分、方案设计不科学等技术问题导致的偏差处理规程不确定、偏差处理不合理。

解决药品研发质量管理体系的问题，应建立完善的药品研发质量管理体系，包括机构和人员、物料管理、实验记录和文件、场所和设备、检验仪器、确认和验证、药学研究后期的偏差和变更、技术转移等各方面的内容。风险控制的理念体现在质量管理体系中，贯穿于药品研发全过程中，从立项到注册均应以QbD理念为基础，有系统的研究设计和风险评估文件，从而对药品研究过程进行有效的质量控制。为了保证研发质量管理体系的有效运行，还应从设立独立的研发质量管理部门并充分赋权[8]、分类建立文件体系、加强培训提高研发人员质量意识、建立有效的质量考核管理制度等几个方面发力，注重把握其中以下几个关键点。

首先，药物研发不同于生产上采用的生产管理模式，而是实行项目管理模式[6]，组织模式采用矩阵型组织结构，以使研发团队信息流通和共享，保障药品研发项目顺利开展。相应的，在药品的研发质量管理过程中也应选择项目管理模式来实施管理，以提升药品研发管理的灵活性以及创新性，使药品研发工作与市场需求联系更加紧密。

其次，重视质量体系文件的核心作用。质量体系文件是研发质量管理体系的灵魂，是体系完善和有效落实的依据。质量体系文件的制订应横向到边、纵向到底、切合实际。横向可以按正式进入生产车间前和后划分，之前的研发过程只要清晰记录即可，之后则应遵循GMP的管理要求，如批准质量标准、建立合格的供应商、物料到货的入库请验放行和使用、验证的偏差和变更控制等;纵向则根据不同的影响因素，比如对产品质量、真实性、可追溯性等方面的影响因素，高风险环节在任何阶段都应建立全面的控制措施。

药品研发质量体系文件分三层次：第一层为质量手册，第二层为SMPs、SOPs和技术文件类，第三层为记录类。质量手册位于文件体系的顶层，阐明了该公司研发对于符合中国及相关国家的 GMP GLP GCP等药品研发相关要求的承诺，列出药品研发的质量方针和政策，并对研发质量体系进行描述。这三个层次的文件均应贯彻 QbD的理念和方法，加强事前充分调研准备、事中过程控制、事后总结提高。

第三，利用有效的管理方法以及工具，重视风险管理。药品研发项目中所存在的风险主要有项目风险、竞争风险、人才、财务方面的风险[7]，为应对风险，选择有效的管理工具如PDCA管理工具[7]。遵循PDCA循环要求，加强事前充分调研准备、事中过程控制、事后总结提高，区别风险种类、风险大小。在管理期间建立持续、有效的控制过程，及时总结发现具體实践时存在的漏洞和不足，通过深度分析和修正，制定预防措施，进一步提高整个药品研发的质量。

最后，平衡质量管理与项目管理，重视知识管理。如果重项目管理轻质量管理会带来注册申报以及后期商业化生产的风险，然而重质量管理轻项目管理则会导致研发效率低下，效益降低。因此药品研发质量管理体系应兼顾合规和效率，要求制药企业以申报注册为导向、以后期商业化顺利生产为目标，通过合理的质量管理机制设计，形成运行良好、自我改进的可循环的质量管理体系。并且利用知识管理手段对产品、生产工艺和组分相关的信息进行收集、分析、保存和传播，特别是产品生命周期中的合成路线研究、质量研究、工艺研究、技术转移、工艺验证、放大生产、技术创新、持续改进、偏差调查、变更控制等过程进行管理，促进质量管理水平、项目管理水平的提高[4]。

总之，构建和运行药物研发质量管理体系，能减少企业在研制现场核查和申报资料审评过程中的风险，提高研发的规范性，保证项目申报质量。研发的质量管理人员要担其职责，技术研发人员要转变意识，企业要不断提高质量管理的意识，不断贯彻、改进、提高质量管理体系的运行水平，最大化激发出研发机构的创造力。

参考文献：

[1]FDA.Pharmaceutical cGMPs for 21st Century-A Risk-based Approach[EB/ OL].200705[20180120].https：//www.fda.Gov.

[2]ICH.Quality Guidelines[EB/OL].20150211 [20180120].http：//

www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html.

[3]杜晓霞，邢花.制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题及对策探讨[J].中国药物评价，2018，35（03）：230-232.

[4]李春花，郭敏，兰钏.药品研发企业如何建立和执行质量管理的思考[J].管理观察，2018（20）：17-18

[5]孙志伟.关于制药企业药品研发阶段质量管理的探讨[J].质量监管，2020（1）：50.

[6]于海，黄泰康，吴春福.浅析新药研发过程中的项目管理[J].中国药房，2005，16（12）：886-889.

[7]于辉.制药企业在药品研发阶段质量管理中存在的问题及对策分析[J].化工管理，2020（8）：64-65.

[8]赵艳梅，韩昆，董敏，由春娜.完善制药企业药品研发质量管理体系的探讨[J].中国药事，2019，33（08）：896-903.