二甲双胍治疗奥氮平致精神分裂症患者代谢综合征的疗效观察*

李美花，张素娟

（温州医科大学附属康宁医院 精神科，浙江 温州325000）

精神分裂症是临床常见的重性精神疾病之一，发病率约为1%，与健康人群相比，精神分裂症患者伴随躯体疾病的发生率及死亡率明显升高[1]。精神分裂症患者平均寿命比健康人少15～20年，代谢性疾病如糖尿病等是主要原因之一[2]。体重增加、肥胖、代谢综合征（metabolic syndrome, MS）、糖尿病等代谢性疾病并发症是非典型抗精神病药物常见的副作用[3-4]。奥氮平在众多非典型抗精神病药中有明显的疗效优势，但极易导致肥胖、代谢紊乱，还会降低精神分裂症患者的治疗依从性，加重患者病耻感，影响生活质量[5]。二甲双胍作为最常用的降血糖药物之一，能改善血脂紊乱，降低胰岛素抵抗、瘦素抵抗[6]。因此，本文研究旨在探讨二甲双胍治疗奥氮平致精神分裂症患者MS 过程中炎症因子的变化及对体重指数（body mass index,BMI）和糖脂代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选取2017年1月—2020年1月温州医科大学附属康宁医院收治的精神分裂症患者100 例。依据《中国精神疾病分裂与诊断标准》[7]中关于精神分裂症的诊断标准和《中国2 型糖尿病防治指南（2013年版）》[8]代谢综合征诊断标准，将符合以下≥3 项的患者诊断为MS：①肥胖：BMI≥25.0 kg/m2；②血脂紊乱：空腹高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）<0.9 mmol/L（男性）或<1.0 mmol/L（女性）和/或甘油三酯（Triglyceride,TG）≥1.7 mmol/L；③血压升高：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg；④高血糖：空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose,FPG）≥6.1 mmol/L。按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组50例。观察组男性27例，女性23例；年龄19～53 岁，平均（38.74±6.51） 岁；病程（3.42±0.87）年；受教育程度：初中及以下16 例，高中及以上34 例。对照组男性28 例，女性22 例；年 龄18～55 岁，平 均（39.20±5.83） 岁；病 程（3.50±0.64）年；受教育程度：初中及以下15 例，高中及以上35 例。两组一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准、排除标准及脱失标准

1.2.1 纳入标准①符合精神分裂症和MS 诊断标准；②首次接受奥氮平治疗，且治疗时间≥6 个月；③年龄≥18 岁；④精神症状相对稳定、阳性和阴性精神症状评定量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）总分≤60 分；⑤患者家属知情同意。

1.2.2 排除标准①近1 个月存在创伤、手术、急慢性感染史者；②近1 个月内使用过对脂糖代谢和体重有明显影响的药物（如抗组胺药、激素等）；③严重自身免疫性疾病、心脑血管病变者；④二甲双胍禁忌证者，如严重肝、肾功能不全等；⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.2.3 脱失标准①治疗依从性差；②中途由于各种原因退出治疗者。

1.3 治疗方法

两组患者维持原有奥氮平治疗方案，初始剂量为5 mg/d，根据患者症状和病情增加剂量，最大剂量≤30 mg/d。两组患者奥氮平用药剂量无明显差异，同时合理增加运动量、督促饮食控制，进行生活方式干预及健康教育。观察组在此基础上口服盐酸二甲双胍片（北京中新药业股份有限公司，规格：0.25 g，国药准字：H13020586），起始剂量为250 mg/次，2 次/d，第5 天起调整为500 mg/次，2 次/d。两组治疗时间均为24 周。

1.4 观察指标

1.4.1 BMI 和稳态胰岛素评价指数（homeostasis modeall assessment of insulin resistance, HOMA-IR）观察两组治疗前和治疗24 周BMI 和HOMA-IR 的变化，测量身高及空腹时体重，计算BMI；采用内稳态模型评估HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×空腹胰岛素/22.5。

1.4.2 血糖指标观察两组治疗前和治疗24 周血糖变化，患者空腹10 h 以上，次日晨起抽取静脉血，3 000 r/min 离心10 min，离心半径15 cm，测定FPG和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。

1.4.3 血脂指标观察两组治疗前与治疗24 周血脂变化，患者空腹10 h 以上，次日晨起抽取静脉血，3 000 r/min 离心10 min，离心半径15 cm，取上清液血清标本，采用7600 型全自动生化分析仪（日本日立公司）及配套试剂盒测定血脂四项水平。

1.4.4 炎症因子观察两组治疗前与治疗24 周炎症因子的变化，患者空腹10 h 以上，次日晨起抽取静脉血，3 000 r/min 离心10 min，离心半径15 cm，取上清液血清标本，采用酶联免疫吸附法测定C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平。采用美国Bio-Rad 公司Beckman 酶标仪测定CRP 和TNF-α，试剂盒均来自于上海通蔚生物科技有限公司。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BMI、HOMA-IR的变化

两组治疗前后BMI、HOMA-IR 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表1。

表1 两组治疗前后BMI、HOMA-IR的差值比较（n=50，±s）

表1 两组治疗前后BMI、HOMA-IR的差值比较（n=50，±s）

组别BMI/（kg/m2）HOMA-IR观察组对照组t 值P 值1.78±0.43 0.24±0.06 25.081 0.000 0.40±0.06 0.02±0.01 44.174 0.000

2.2 两组血糖变化

两组治疗前后FPG 和HbA1c 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后血糖的差值比较 （n=50，±s）

表2 两组治疗前后血糖的差值比较 （n=50，±s）

组别FPG/（mmol/L）HbA1c/%观察组对照组t 值P 值1.54±0.68 0.06±0.02 15.383 0.000 2.07±0.72 0.04±0.01 19.935 0.000

2.3 两组血脂指标变化

两组治疗前后高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDLC）、总胆固醇（total cholesterol, TC）和TG 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后血脂指标的差值比较（n=50，mmol/L，±s）

表3 两组治疗前后血脂指标的差值比较（n=50，mmol/L，±s）

组别HDL-C LDL-C TC TG观察组对照组t 值P 值0.28±0.05 0.02±0.01 36.056 0.000 0.36±0.12 0.03±0.02 19.181 0.000 0.35±0.08 0.03±0.01 28.066 0.000 0.38±0.06 0.04±0.02 38.013 0.000

2.4 两组炎症因子变化比较

两组治疗前后血清CRP 和TNF-α 水平的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表4。

表4 两组治疗前后炎症因子的差值比较 （n=50，±s）

表4 两组治疗前后炎症因子的差值比较 （n=50，±s）

组别CRP/（mmol/L）TNF-α/（μg/L）观察组对照组t 值P 值3.12±0.89 0.17±0.05 23.401 0.000 0.39±0.07 0.05±0.01 34.000 0.000

3 讨论

精神分裂症发病原因和病情较为复杂，常表现为意志行为障碍、情感障碍、幻觉、思维联想障碍[9]。精神分裂症病情通常反复发作，并且病程不愈，容易伴发失眠、抑郁症状，甚至可能出现自杀行为[10]。奥氮平适用于治疗精神分裂症，药物能够达到中枢神经系统，且疗效明显，锥体体系不良反应少，但其作为非典型抗精神病药物容易引起MS[11-14]。MS 是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂异常（高甘油三酯血症和或低高密度脂蛋白血症）及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床征候群，是一组在代谢上相互关联的危险因素[15-19]。肥胖导致的全身慢性炎症是MS 的一个重要发病机制。

二甲双胍作为肝脏胰岛素增敏剂，能预防和控制多种代谢紊乱[20]。研究报道，二甲双胍能够安全、有效地改善奥氮平所致的胰岛素抵抗、脂代谢紊乱和体重增加等MS 组分[21]。药理研究表明，二甲双胍主要通过活化AMPK 参与脂质代谢过程，调节如脂肪酸合成及氧化等过程，从而降低TG 水平；同时，二甲双胍还对胆固醇的生物合成及储存过程有一定的影响，可增加HDL-C，降低LDLC 水平[22-23]。本研究结果表明，观察组治疗前后BMI 和HOMA-IR 的差值高于对照组，提示二甲双胍可降低BMI 及改善胰岛素抵抗；观察组治疗前后FPG 和HbA1c 的差值高于对照组，提示二甲双胍可改善血糖代谢紊乱；观察组治疗前后HDL-C、LDL-C、TC、TG 的差值高于对照组，提示二甲双胍可改善患者血脂代谢紊乱。

炎症因子如CRP、TNF-α 介导的慢性炎症，与一系列的代谢性疾病，如血脂紊乱、高血压、2 型糖尿病及动脉粥样硬化等的发生机制密切相关[24]。CRP 作为一种急性时相蛋白，是非特异性反映全身性炎症反应及其严重程度的标志物之一。当机体发生急性损伤或处于炎症状态时，机体组织因受到刺激，由肝脏反应性地产生CRP。血浆CRP 水平上升可促进巨噬细胞转移抑制因子，其可诱导TNF-α 的产生，两者共同调节胰岛素；当调节紊乱时，可导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗为MS 的临床特征之一[25-26]。本研究结果表明，观察组组治疗前后血清CRP 和TNF-α 的差值高于对照组，说明二甲双胍可通过降低血清CRP 和TNF-α 水平而发挥抗炎作用。

综上所述，二甲双胍治疗奥氮平致精神分裂症患者MS 效果良好，可降低BMI，改善血脂代谢紊乱，减轻炎症反应。本研究仍存在一些不足，缺乏多中心、多样本的深入研究，还需在后续研究中增加样本量、延长观察时间和增加观察指标，为临床提供可靠的参考价值。