美金刚联合脑电磁治疗阿尔茨海默病痴呆的行为精神症状的疗效观察*

冯丽，来芹美，胡琳，施铁英，姜龙

[浙江省人民医院（杭州医学院附属人民医院）望江山院区 干部科，浙江 杭州310014]

阿尔茨海默病（Aizheimer's disease， AD） 是一种中枢神经系统退行性疾病，早期症状主要表现为短期记忆丧失、失语、方向感下降[1]。随着人口老龄化的加剧，AD 的发病率随着年龄的增长而升高，严重危害老年人的身体健康和生活质量[2]。痴呆的行为精神症状（behavioral and psychological symptoms of dementia， BPSD） 随着疾病进展而增加，AD 患者BPSD 发生率高，且这类患者具有潜在的危险性。寻找快速起效、副作用少的干预措施成为治疗AD 患者BPSD 的关键，也是临床工作者的重要研究课题[3-4]。目前临床上治疗AD 患者BPSD 的方法有限，基本靠药物控制，由于老年AD患者代谢能力减退，容易发生药物蓄积，使治疗风险增加[5]。因此，尽可能采取物理治疗在内的多种综合措施，尽量减少药物治疗给患者带来的不良反应，以最小药物剂量达到较满意的治疗效果是本项目的研究重点[6]。本文研究旨在探讨美金刚联合脑电磁治疗AD 伴BPSD 患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2020年1月在浙江省人民医院就诊的AD 伴BPSD 患者122 例，按照随机表法分为观察组和对照组，各61 例。观察组男性35 例，女性26 例；年龄71～83 岁，平均（76.83±5.42）岁；病程（5.48±1.39）年；受教育年限（8.16±2.36）年；简易精神状态检查（mini mental state examination,MMSE）评分（16.54±3.87）分；AD 病理行为症状量表（BEHAVE-AD） 评分（13.74±2.97）分。对照组男性34 例，女性27 例；年龄70～85 岁，平均（78.01±5.98）岁；病程（5.61±1.43）年；受教育年限（8.23±2.64）年；MMSE 评分（16.31±3.43）分；BEHAVE-AD 评分（13.60±2.87）分。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准①BEHAVE-AD 总分≥8 分，MMSE 评分在0～20 分（符合中、重度及重度AD 诊断）；②患者文化程度在小学及以上；③患者年龄70～85 岁；④家属同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准①既往有颅脑手术史及严重颅脑外伤史；②合并肿瘤；③有血液病、活动性肺结核；④入组前1 个月服用过抗精神病药或其他影响精神活动的药物；⑤磁过敏反应严重。⑥对相关治疗药物有禁忌证，血管性痴呆及其他脑器质性精神障碍。

1.3 方法

1.3.1 对照组睡前口服盐酸美金刚片（丹麦灵北药厂，规格：10 mg；进口药品注册证号：H20120268、H20130372）。第1 周：半片/次，1 次/d；第2 周：1 片/次，1 次/d；第3 周：1.5 片/次，1 次/d；第4 周：2 片/次，1 次/d。之后维持2 片/次，1 次/d继续治疗，服药过程中如有不适可酌情减少剂量，12 周为1 个疗程，由精神科专科医生根据患者病情调整用药剂量。

1.3.2 观察组在对照组基础上结合脑电磁治疗，患者取坐位或半卧位，安静状态下佩戴YS-7002T 型脑电磁治疗仪（常州雅思医疗器械有限公司），5 个治疗体分别置于双侧额叶、颞叶及枕叶对应的头皮投影位置，磁场强度17 mT，频率50 Hz，30 min/次，1 次/d。2 周为1 个疗程，共进行6 个疗程，2 个疗程之间间隔3 d。两组疗程均为12 周。

1.4 疗效判定标准

以BEHAVE-AD 减分率评价： ①显效：BEHAVE-AD 减分率>60%；②有效：BEHAVE-AD减分率>30%～60%；③无效：BEHAVE-AD 减分率≤30%。

1.5 观察指标

1.5.1 MMSE评分MMSE 量表总分0～30 分，由6 个方面组成，包括定向力、短时回忆、视空间、语言、注意力及计算力、即刻记忆，评分越高说明精神状态越好。

1.5.2 日常生活活动（activities of daily living, ADL）评分ADL 包含14 项，两部分内容，一是工具性日常生活能力量表，包含8 项；二是躯体性生活自理量表，包含6 项。最高64 分，总分≥22 分表明存在明显功能障碍。

1.5.3 BEHAVE-AD评分BEHAVE-AD包含25个条目，7 个分量表（焦虑和恐惧、情感障碍、日夜节律紊乱、攻击行为、幻觉、偏执妄想观念、行为紊乱），最高75 分，评分越高表示精神行为症状越严重。

1.5.4 神经精神量表（neuropsychiatric inventory,NPI）评分通过NPI 问卷确定具体症状，并评定症状的严重程度（1～3 分）、症状的频度（1～4 分）和照料者对该症状的苦恼程度（0～5 分）。NPI 共12 个条目，以每个条目严重程度和频度积分为本条目得分（0～12 分）；其中以12 个条目得分之和为NPI 总分（0～144 分），苦恼因子总分为12 个项目苦恼程度得分之和，苦恼因子评分不包含在NPI总分之内。

1.5.5 血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、多巴胺（Dopamine, DA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）分别于治疗前后抽取6 ml 外周静脉血，2 500 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定BDNF、DA、5-HT 水平。检测试剂盒均购自厦门慧嘉生物科技有限公司，检测仪器为美国Bio-Rad 公司的Beckman 酶标仪。本实验均经科研伦理审查。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，计数资料用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

两组治疗后总有效率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=13.959，P=0.000），观察组高于对照组。见表1。

表1 两组疗效比较 [n=61，例（%）]

2.2 两组治疗前后MMSE和ADL评分变化

两组治疗前后MMSE 和ADL 评分的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后MMSE和ADL评分的差值比较（n=61，±s）

表2 两组治疗前后MMSE和ADL评分的差值比较（n=61，±s）

组别MMSE评分ADL评分观察组对照组t 值P 值4.72±1.46 2.06±0.67 12.933 0.000 6.27±0.72 2.69±0.54 31.067 0.000

2.3 两组BEHAVE-AD评分比较

观察组、对照组治疗前后BEHAVE-AD 评分的差值分别为（6.52±0.79）分和（4.34±0.58）分，经t检验，差异有统计学意义（t=17.373，P=0.000），观察组高于对照组。

2.4 两组治疗前后NPI 总分和NPI 苦恼因子评分变化

两组治疗前后NPI 总分和NPI 苦恼因子评分的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后NPI 总分和NPI 苦恼因子评分的差值比较 （n=61，±s）

表3 两组治疗前后NPI 总分和NPI 苦恼因子评分的差值比较 （n=61，±s）

组别NPI总分NPI苦恼因子评分观察组对照组t 值P 值45.92±2.43 36.06±3.64 17.596 0.000 9.11±2.25 5.92±1.64 8.948 0.000

2.5 两组治疗前后血清BDNF、DA、5-HT水平变化

两组治疗前后血清BDNF、DA 和5-HT 水平的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），观察组高于对照组。见表4。

表4 两组血清治疗前后BDNF、DA、5-HT的差值比较（n=61，±s）

表4 两组血清治疗前后BDNF、DA、5-HT的差值比较（n=61，±s）

组别BDNF/（μg/L）DA/（pg/L）5-HT/（pg/L）观察组对照组t 值P 值4.15±0.78 1.14±0.27 28.482 0.000 6.23±0.78 2.09±0.46 35.70 0.000 16.96±3.56 6.28±2.07 20.256 0.000

3 讨论

AD 患者BPSD 发生率高，且这类患者具有潜在的危险性，如碰伤、跌伤，严重的会导致骨折，对病区管理带来安全隐患，容易导致医疗纠纷，因此快速控制症状非常必要[7-10]。目前临床上治疗AD 患者BPSD 的方法有限，基本靠药物控制，由于AD 患者，特别是高龄AD 患者脑器质性病变和躯体衰老等因素，其代谢能力减退，容易发生药物蓄积，从而增加治疗风险[11-13]。另外，临床上，也碰到有部分AD 患者药物治疗不配合，一定程度上增加了医护人员的工作难度。

目前，BPSD 发生机制并不完全明确。近年来研究发现，中枢兴奋性氨基酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体产生氨基酸兴奋性毒性，在BPSD 中发挥重要作用[14-15]。盐酸美金刚是NMDA 受体拮抗剂，是治疗中、重度AD 患者BPSD的一线药物[16]。盐酸美金刚治疗BPSD 的机制为：抑制Aβ 的生成及其毒性；降低脑脊液中磷酸化Tau 浓度；调整中枢神经递质平衡；增加在边缘皮质增加BDNF 的浓度等[17-19]。脑电磁治疗是利用一定强度的时变磁场在生物体内诱发感应电流，以此刺激神经组织，为各种脑损伤和脑血管疾病所致慢性运动功能缺损患者提供有用的物理治疗措施[6,20]。脑电磁治疗AD 相关疾病的机制有[21-25]：其产生的感应电流作用于神经细胞，该电流可以干扰或促进神经细胞的功能；在神经元不应期也能够进行刺激，从而加强治疗的效率，对皮质代谢及脑血流有显著影响；对脑内神经递质及其传递（包括5-HT、DA、NMDA 等）受体，以及调解神经元兴奋性的基因表达有明显影响，并可持续一段时间。从两者的治疗机制上分析，盐酸美金刚及脑电磁治疗在机制上存有共同点：①盐酸美金刚是N-甲基-D-天冬氨酸NMDA 受体拮抗剂，而脑电磁治疗对NMDA 受体有明显影响；②盐酸美金刚可调整中枢神经递质平衡，脑电磁治疗对脑内神经递质的传递亦有影响。故笔者认为，盐酸美金刚联合脑电磁治疗可发挥协同作用，两者联合能显著提高临床疗效。本研究结果表明，观察组总有效率高于对照组，提示美金刚联合脑电磁可提高疗效；观察组治疗前后MMSE 评分的差值高于对照组，提示美金刚联合脑电磁可改善患者认知功能及日常生活能力；观察组治疗前后BEHAVE-AD评分的差值高于对照组，提示美金刚联合脑电磁可减轻精神行为症状；观察组治疗前后NPI 总分和NPI 苦恼因子评分的差值高于对照组，提示美金刚联合脑电磁可减轻神经精神症状；观察组治疗前后血清BDNF、DA、5-HT 水平的差值高于对照组，提示美金刚联合脑电磁可提高血清BDNF、DA、5-HT 水平。

综上所述，美金刚联合脑电磁治疗AD 患者BPSD 临床疗效良好，具有重要研究价值，值得临床借鉴。