Ⅰ期肺腺癌18F-FDG PET/CT表现与Ki-67表达的相关性

郭丽娟，张会杰，赵志勇，孙凤霞*

(1.新乡医学院第一附属医院核医学科，河南 新乡 453100；2.南方医科大学第五附属医院放射科，广东 广州 510900)

肺腺癌发病率及死亡率逐年上升[1]，早期诊断、综合治疗可延长患者生存期，改善其生存质量。随着肺腺癌病理学分级的进展，病变高分辨率CT(high resolution CT， HRCT)表现可由纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule， pGGN)逐渐变为混杂磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule， pGGN)，最终形成实性结节[2-3]。18F-FDG PET/CT可反映恶性肿瘤的代谢活性和增殖潜能，已成为评估非小细胞肺癌重要的无创诊断技术之一[4-5]。Ki-67是肿瘤细胞增殖的特异性指标，多数恶性肿瘤均存在Ki-67过度表达[6]，故可通过免疫组织化学方法评估肿瘤增殖活性。本研究观察Ⅰ期肺腺癌18F-FDG PET/CT表现与肿瘤细胞增殖指数Ki-67表达之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2014年12月—2019年6月56例于新乡医学院第一附属医院接受PET/CT检查并经手术病理证实的Ⅰ期肺腺癌患者，男21例，女35例，年龄45～79岁，平均(62.6±7.6)岁；包括43例浸润性腺癌、8例微浸润性腺癌及5例原位腺癌。纳入标准：单发肺结节，直径<3 cm，体积<15 cm3。根据结节性质将其分为3组，分别为pGGN组(15例)、mGGN组(11例)及实性结节组(30例)。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery Elite 690 PET/CT检查仪，显像剂为18F-FDG(放射化学纯度>95%，由住友公司HM-20回旋加速器生产)，使用前经严格质量控制。嘱患者扫描前禁食6 h以上，血糖<11.1 mmol/L。静脉注射18F-FDG(剂量3.7～4.5 MBq/kg体质量)后，嘱患者静卧休息60 min，待其排尿后行常规PET/CT检查，扫描范围为颅顶至大腿中上段，胸部扫描范围为锁骨上区至肾上腺区；PET扫描采用3D采集，头部每个床位2 min、体部每个床位1.5 min，层厚3.75 mm，重建层厚3.75 mm。之后嘱患者屏气，加行胸部多层螺旋CT扫描，范围自肺尖至膈角下缘，管电压120 kV，管电流260 mA，层厚 5 mm，间隔3.75 mm，螺距0.516，进床速度29.46 cm/s；获得容积数据后行高空间分辨率算法重建，层厚1.25 mm，间隔1.25 mm，肺窗显示，窗宽1500 HU，窗位-500 HU。见图1A、2A、3A。

1.3 图像分析 采用GE AW4.6图像处理工作站，由2名具有3年以上工作经验的核医学科医师于PET/CT图像所示病灶示踪剂浓聚最明显处勾画ROI，计算机采用半定量法自动生成最大标准摄取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)；GE AW4.0工作站自动分析得结出节总体积、实性成分体积、非实性成分体积(图1B、2B、3B)和磨玻璃影(ground-glass opacity， GGO)百分比(非实性成分体积/总体积×100%)。由医师分析肿瘤CT征象，包括分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征及支气管截断征，意见不一致时经协商达成一致。

1.4 免疫组织化学 采用Envision法进行免疫组织化学染色，细胞核呈棕黄色为Ki-67表达阳性。于高倍镜下(×400)下随机选择10个视野，每个视野计数100个细胞，计算阳性细胞平均数，作为Ki-67指数。见图1C、2C、3C。

图1 患者男，59岁，右肺pGGN A.PET/CT显示右肺上叶pGGN(箭)，FDG代谢明显低于纵隔血池，SUVmax为0.73，纵隔血池SUVmax为2.51，边界较清，可见分叶征及血管集束征； B.结节总体积(TV)为0.497 cm3；C.免疫组织化学染色(×200)，Ki-67(1%+)

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。计量资料以±s表示，采用单因素方差分析比较3组间年龄、SUVmax及Ki-67指数差异。采用Spearman分析观察SUVmax与Ki-67指数之间的相关性，以Pearson相关性分析分别观察SUVmax、Ki-67指数与肿瘤体积及GGO百分比之间的相关性；对SUVmax、Ki-67指数与CT征象之间的相关性分别以t检验进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

图2 患者女，57岁，右肺mGGN A.PET/CT显示右肺上叶mGGN(箭)，FDG代谢略低于纵隔血池，SUVmax为2.15，纵隔血池SUVmax为2.21，边缘光整，可见胸膜凹陷征及血管集束征； B.结节非实性成分体积(NS)为1.543 cm3，实性体积(S)为2.894 cm3，总体积(TV)为3.075 cm3； C.免疫组织化学染色(×200)：Ki-67(20%+)

图3 患者女，52岁，左肺实性结节 A.PET/CT显示左肺上叶实性结节(箭)，FDG代谢略高于纵隔血池，SUVmax为2.86，纵隔血池SUVmax为2.68，可见空泡征、分叶征、毛刺征、血管集束征及胸膜凹陷征； B.结节总体积(TV)为2.894 cm3； C.免疫组织化学染色(×200)：Ki-67(60%+)

2 结果

2.1 年龄、SUVmax及Ki-67指数 3组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。实性结节组SUVmax高于mGGN组和pGGN组(P均<0.05)，mGGN组SUVmax高于pGGN组(P<0.05)。实性结节组Ki-67指数明显高于mGGN组和pGGN组(P均<0.05)。见表1。

表1 Ⅰ期肺腺癌患者年龄、SUVmax及Ki-67指数组间比较(±s)

表1 Ⅰ期肺腺癌患者年龄、SUVmax及Ki-67指数组间比较(±s)

组别年龄(岁)SUVmax(g/ml)Ki-67pGGN组(n=15)59.90±5.341.52±0.886.70±5.44mGGN组(n=11)62.14±8.712.28±1.02*7.57±6.59*实性结节组(n=30)64.05±8.194.12±2.37*#16.25±18.89*#F值1.3604.0574.932P值0.2700.0260.013 注:*:与pGGN组比较P<0.05;#:与mGGN组比较P<0.05

2.2 SUVmax与Ki-67指数、肿瘤体积、GGO百分比及CT征象的相关性 SUVmax与Ki-67指数呈正相关(rs=0.666，P<0.05)，与肿瘤体积呈正相关(r=0.576，P<0.05)，与GGO百分比呈负相关(r=-0.552，P<0.05)；SUVmax与毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征及支气管截断征均存在相关性(P均<0.05)，与分叶征无明显相关(P>0.05)，见表2。

表2 Ⅰ期肺腺癌SUVmax与CT征象的相关性(例)

2.3 Ki-6指数与肿瘤体积、GGO百分比及CT征象的相关性 Ki-67指数与GGO百分比呈负相关(r=-0.318，P<0.05)，与肿瘤体积明显无相关(r=0.162，P>0.05)；与毛刺征呈负相关(P<0.05)，与分叶征、血管集束征、胸膜凹陷征及支气管截断征均无明显相关(P均>0.05)，见表3。

表3 Ⅰ期肺腺癌Ki-67表达阳性与CT征象的相关性(例)

3 讨论

本研究 SUVmax与Ki-67指数呈正相关，实性结节组SUVmax及Ki-67均高于mGGN组和pGGN组，与既往研究[7-9]相符。段钰等[10]认为SUV与Ki-67指数不存在线性关系，可能与影响FDG摄取的因素较多相关。本研究结果显示SUVmax与肿瘤体积呈正相关，与GGO百分比呈负相关，提示肿瘤体积越大、GGO百分比越小，细胞代谢活性及增殖活性越高，肿瘤恶性程度越大，与UEHARA等[11]研究结果一致。

本研究中肺腺癌CT征象中的毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征及支气管截断征均与其SUVmax存在相关性，分叶征则与SUVmax无明显相关。毛刺征为肿瘤细胞向周围间质、邻近支气管血管鞘或局部淋巴管浸润所致[12]，反映其侵袭性。本组病例毛刺征与SUVmax存在相关性，与田墨涵等[13]的结果一致；血管集束征及胸膜凹陷征均与SUVmax存在相关性，提示肿瘤血供丰富，生长增殖活跃并导致胸膜凹陷时恶性程度较高；支气管截断征亦与SUVmax存在相关性，提示其或可反映肿瘤恶性程度。陈龙兰[14]认为肺癌分叶征与其葡萄糖摄取水平呈正相关，本研究未获得相似结果，可能与CT征象及糖代谢水平受多种因素影响有关。

既往研究[15-16]证实肿瘤直径≥3 cm时Ki-67指数较高。本组Ⅰ期肺腺癌Ki-6指数与GGO百分比及毛刺征存在相关性，与其他征象均无明显相关，可能与纳入结节直径均<3 cm有关。Ki-67与细胞增殖密不可分，其表达水平与肺癌的产生和发展紧密相连。针对毛刺征及分叶征与Ki-67是否存在相关性目前仍存在争议。史利红等[17]发现周围型肺癌Ki-67表达水平与分叶征和毛刺征均存在相关性；于丽娟等[18]则认为有无深分叶征的肺癌的Ki-67阳性表达率差异无统计学意义，即使存在分叶征，因肺癌瘤体各部分生长速度存在差异，亦不能认为奇生长速度较快。李明玉等[16]发现有无毛刺及空泡征的肺癌Ki-67表达差异无统计学意义，而存在胸膜凹陷征或空气支气管征者Ki-67表达较低。本组Ki-67指数与毛刺征存在相关性，而与分叶征、胸膜凹陷征无明显相关。肺腺癌早期大部分边界较清，呈磨玻璃结节，较少出现毛刺征；随着实性成分增多，边缘出现毛刺征。肺腺癌早期出现毛刺征提示其侵袭性较强，恶性程度较高，肿瘤增殖速度较快。

本研究不足之处：纳入病例数量较少，未就其病理分型进行进一步比较。

综上所述，Ⅰ期肺腺癌Ki-67阳性表达与18F-FDG PET/CT所示SUVmax及肿瘤实性成分比例呈正相关，可预测肿瘤细胞增殖水平及恶性程度；毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征及支气管截断征均与SUVmax存在相关性。