慢性肾脏病流行病合作工作组方程和肌酐全年龄段方程用于成人慢性肾脏病

孙 雯，谢 权，陈鸿颜，胡宗宁，肖 欢

(海南医学院第一附属医院核医学科，海南 海口 570102)

慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)患病率高[1-3]，病情隐匿，发现时往往已为CKD 3期。肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)是临床诊断CKD并分期的主要依据，但用于估算GFR的方程繁多，其中SHLIPAK等[4]提出的慢性肾脏病流行病合作组方程(chronic kidney disease epidemiology equation, CKD-EPI)和POTTEL等[5-6]开发的肌酐全年龄段方程(full age spectrum equation, FAS)已逐渐用于临床。本研究以99Tcm-DTPA肾动态显像法所测Tc-GFR为金标准，比较6种方程评估CKD患者GFR的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2018年12月海南医学院第一附属医院393例CKD成年患者，男227例，女166例，年龄19～87岁，平均(57.7±15.5)岁。纳入标准：①符合改善全球肾脏疾病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)2012指南[7]CKD诊断标准，基础资料完整；②入院1周内测定血肌酐(serum creatinine, SCr)和胱抑素C(cystatin C, Cys-C)，并接受99Tcm-DTPA检查。排除标准：①严重梗阻性肾疾患；②1年内肾脏手术史；③急性肾衰竭(acute renal failure, ARF)；④肾肿瘤、膀胱病变；⑤测定GFR前1周接受肾脏替代治疗。

1.2 仪器与方法

1.2.1 肾动态显像 采用GE Millennium MG/MyoSIGHT SPECT系统，低能通用型准直器，矩阵64×64，能峰140 keV，窗宽20%。显像剂为99Tcm-DTPA，放射化学纯度>95%，注射剂量4 mCi(0.6～0.8 ml)，以“弹丸”式静脉注射显像剂后即刻采集动态图像，以GATES法[8]计算GFR，记为Tc-GFR并据以分期：>90 ml/(min·1.73 m2)为CKD 1期；60 ml/(min·1.73 m2)～90 ml/(min·1.73 m2)为CKD 2期，30 ml/(min·1.73 m2)～59 ml/(min·1.73 m2)为CKD 3期，15 ml/(min·1.73 m2)～29 ml/(min·1.73 m2)为 CKD 4期，<15 ml/(min·1.73 m2)为CKD 5期。

1.2.2 测定SCr、Cys-C 采用Siemens全自动生化分析仪ADVIA2400，取空腹静脉血，以酶法测定SCr(迈克生物股份有限公司SCr试剂盒及校准品)，乳胶免疫比浊法(美康生物科技股份有限公司Cys-C试剂盒及校准品)测定Cys-C，质控品均由美国伯乐股份有限公司提供。SCr正常值44～133 μg/L，Cys-C正常值0.55～1.25 mg/L。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。计数资料用率(%)表示；以±s表示正态分布的计量资料，中位数(上下四分位数)表示非正态分布者。以Spearman相关分析评价采用6个方程计算得出的GFR(eGFR)与Tc-GFR的相关性；以非参数检验比较6个方程所得eGFR与Tc-GFR差异；采用eGFR与Tc-GFR差值的绝对值表示方程的绝对偏倚，以Wilcoxon秩和检验进行比较；以标准误表示精确度，公式为其中n为病例数，值越小代表估算越准确；采用eGFR落入Tc-GFR 10%和30%范围内的百分比(P10和P30)表示准确率，值越大准确性越高；以Tc-GFR<60 ml/(min·1.73 m2)作为标准诊断肾功能不全，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线比较各方程eGFR的诊断效能。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 患者基本资料见表1；6个计算方程见表2，所得eGFR与Tc-GFR差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表3。

表1 CKD患者基本资料

表2 6个用于计算CKD患者GFR的方程

表3 各方程计算CKD患者GFR结果[ml/(min·1.73 m2)]

2.2 各方程计算GFR差异、相关性、绝对偏倚、准确率及精确度

2.2.1 相关性 各方程计算得出的eGFR均与Tc-GFR呈正相关，FAS-SCr-Cys-C在总体样本中与Tc-GFR的相关性最高(r=0.816)，其余依次为EPI-SCr-Cys-C、FAS-SCr、EPI-SCr、EPI-Cys-C和FAS-Cys-C(r=0.805、0.800、0.795、0.783、0.778)；EPI-SCr-Cys-C在CKD 2期患者中与Tc-GFR相关性最好(r=0.644)，其次为FAS-SCr-Cys-C(r=0.611)；EPI-SCr在CKD 3期患者中与Tc-GFR相关性最好(r=0.538)，其次为FAS-SCr、FAS-SCr-Cys-C、EPI-SCr-CysC(r=0.530、0.510、0.502)；FAS-SCr-Cys-C在CKD 4期患者中与Tc-GFR相关性最好(r=0.431)，其次为EPI-SCr-Cys-C(r=0.421)；EPI-Cys-C和FAS-Cys-C在CKD 5期患者中与Tc-GFR的相关性最差(r=0.025、-0.034)。

2.2.2 方程绝对偏倚、准确率及精确度 ①以Tc-GFR为标准，总样本中FAS-SCr-Cys-C偏倚最小，FAS-Cys-C和FAS-SCr次之，EPI-SCr偏倚最大；FAS-SCr在CKD 1期患者中偏倚最小，FAS-Cys-C在CKD 2～4期患者中偏倚最小。②总样本中FAS-SCr-Cys-C精确度最好，其余依次为FAS-Cys-C、FAS-SCr、EPI-Cys-C、EPI-SCr-Cys-C、EPI-SCr；随肾功能减退，FAS对于CKD各期的适用性逐渐显现，CKD 1期FAS-SCr精确度最好，肾功能继续降低至CKD 2～4期，FAS-SCr-Cys-C、FAS-Cys-C精确度进一步提高。③P10部分：总样本中及CKD 4～5期患者中6个方程差异均有统计学意义(P=0.0472、0.001、0.025)，P30部分：总样本及CKD 3～5期患者中6个方程差异均有统计学意义(P<0.001，P=0.004，P<0.000，P<0.000)；FAS-Cys-C在P10和P30的准确率最高，FAS-SCr-Cys-C次之，EPI-SCr最差。

2.3 eGFR诊断肾功能不全的效能 6个方程曲线下面积(area under the curve, AUC)依次为FAS-SCr-Cys-C>EPI-SCr-CysC>FAS-Cys-C>EPI-Cys-C>FAS-SCr>EPI-SCr；FAS-SCr-Cys-C的AUC最大，为0.941[95%CI(0.909，0.973)，P<0.001]，以eGFR41.71 ml/(min·1.73 m2)为最佳截断值，其阳性预测值为98.0%，阴性预测值为51.3%，敏感度为83.3%，特异度为92.3%，约登指数为0.756；EPI-SCr-Cys-C敏感度最高(89.0%)，其阳性预测值略低于FAS-SCr-Cys，敏感度最高；EPI-SCr的AUC最低，敏感度最低。 见表4、图1。

表4 各方程用于诊断CKD患者肾功能不全的效能

图1 6个方程的ROC曲线

3 讨论

GFR是判断肾功能的灵敏指标，适用于检测肾清除功能尤其是肾小球功能。目前在大型医院99Tcm-DTPA肾动态显像法已逐渐取代菊粉清除率而成为测定GFR的常用标准方法[9]，可评价双肾血流灌注及分肾功能，但存在价格相对昂贵、普及率不足以及放射性暴露等问题，尤其对于高龄患者可能造成低估。

基于SCr的CKD-EPI-SCr于2009年提出，但所获e-GFR略低于实际值[10]。KDIGO指南推荐，CKD-EPI-SCr估值准确性欠佳时，应联合检测Cys-C，并以EPI-Cys-C方程提高eGFR估值的准确性[11]，但综合多种因素后其优势并不明显。EPI-SCr-CysC方程偏倚更小，精确度及准确率均有所提高[12]。本研究中EPI-SCr、EPI-Cys-C和EPI-SCr-Cys-C在总样本中与Tc-GFR均呈显著正相关，而准确率P10、P30及方程的绝对偏倚、精确度方面均以EPI-Cys-C最优，但EPI-SCr-Cys-C与EPI-Cys-C精确度很接近，二者绝对偏倚差异无统计学意义而均优于EPI-SCr，与朱玮玮等[13]结果相似。EPI-SCr方程中的变量只有SCr，而SCr与多种因素有关，导致方程估值欠准确。EPI-Cys-C方程的变量为Cys-C，其产生速率相对恒定，且几乎不受年龄、性别、饮食等因素影响。既往研究[14]指出血清Cys-C是随访和监测肾功能障碍最敏感和特异的标志物，但可能受炎症、甲状腺激素等影响[15]，因此不能完全取代EPI-SCr方程。另有文献[16]报道EPI-SCr-Cys-C优于EPI-CysC及EPI-SCr，原因是SCr和Cys-C的变异因素相互独立，二者联合应用可减少方程变异。本研究所见与之不尽相同，可能与海南地区饮食因素(多食海鲜和酱油)、环境(热带气候，排汗较多)、患者普遍偏瘦(肌肉量相对较低)以及病例数偏少等因素有关。

POTTEL等[5-6]开发了3个FAS方程，纳入样本量更大，年龄分布更全面，包括基于SCr、Cys-C及SCr-Cys-C联合方程。有学者[17]针对1 184例CKD患者比较FAS-Cys-C、FAS-SCr-Cys-C、EPI-Cys-C、EPI-SCr-Cys-C的适用性，FAS-SCr-Cys-C在总样本中偏差最小，精确度及准确率(P30%)最高，尤其适用于中国老年人群。本研究FAS-SCr-Cys-C在总样本中与Tc-GFR相关性最好、精确度最好，方程绝对偏倚最小；FAS-SCr-Cys-C在P30的准确性略逊于FAS-Cys-C，虽均优于FAS-SCr，但差异均无统计学意义；FAS-SCr-Cys-C在P10的准确率与FAS-SCr接近，均低于FAS-Cys-C。有学者[18]指出，相比EPI，FAS在中青年患者中的准确性稍低，在老年人群中准确性更好，可能与该组FAS中的Q值来源于白种人有关。本研究中FAS-SCr-Cys-C和FAS-Cys-C绝对偏倚均优于FAS-SCr，但差异均无统计学意义。

本研究总样本中FAS-SCr-Cys-C与Tc-GFR相关性最高，方程绝对偏倚最小，准确性(P30)及精确度最高，FAS-Cys-C方程次之；FAS联合方程和单独以Cys-C为变量的FAS方程的适用性均较基于SCr的FAS方程有所提高，而EPI-SCr-Cys-C-略逊于FAS-SCr-Cys-C，适用性均高于其他4个方程，提示联合应用多种内源性标志物及更大样本量和纳入多人种可进一步提高评估方程的适用性。推荐临床应用联合方程，以FAS-SCr-Cys-C最优。

本研究的主要不足：为回顾性分析，纳入样本量不足，且所收集资料可能存在偏倚，尤其CKD 1和2期患者偏少；eGFR值不可能完全准确。