行气活血健脾利水方联合小剂量曲安奈德玻璃体腔注射治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿临床研究

刘向芹

(北京王府中西医结合医院,北京 161000)

视网膜静脉阻塞(RVO)属于眼底血管类疾病，是临床眼科常见疾病，黄斑水肿是其主要的并发症之一，视网膜静脉阻塞性黄斑水肿(macular edema secondary to retinal vein occlusion,RVO-ME)是引起RVO患者视力丧失的主要原因，会在各个时期出现，有学者研究发现严重的黄斑水肿会对患者视力造成永久性的损害[3]。目前临床多采用玻璃体腔内注射曲安奈德进行治疗，有学者对比了不同剂量(2 mg和4 mg)曲安奈德治疗RVO-ME的效果，结果显示2 mg和4 mg效果相当，而小剂量2 mg曲安奈德治疗后不良反应少，安全性高，但无论是小剂量还是大剂量的曲安奈德均存在水肿复发和不持久的问题[4]。中医认为RVO-ME为“气血瘀滞、水湿内停”，联合中医治疗，发挥中西医结合优势，从而达到标本兼治的目的。本研究采用前瞻性方法观察了行气活血健脾利水方联合2 mg曲安奈德玻璃体腔注射治疗RVO-ME的效果，从而为黄斑水肿中西医结合治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年5月—2018年5月我院收治的RVO-ME患者作为研究对象，纳入标准：①符合《眼科学》[5]中的RVO诊断标准和黄斑水肿诊断标准，其中RVO诊断：a. 视力出现衰退。b. 非缺血性：静脉充盈，多为片状或者浅层线状沿血管散在出血，且病程长的患者近中心位置存在暗红色黄斑囊样水肿渗出；缺血型：视网膜大量浅层呈片状或者火焰状出血，累及黄斑。c.患者在眼底荧光血管造影术(FFA)下可见病变区域荧光素渗漏，黄斑中心区厚度≥250 μm。②最佳矫正视力(BCVA)在0.01～1.00之间。③病程≤6个月。④眼压(IOP)≤21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。⑤符合中医纳入标准：参照《中医眼科学》[6]，符合瘀血阻络、水湿内停证型，具有典型的静脉阻塞眼底临床表现。主要中医症状：无眼红眼痛，视力骤降，同时伴随胸闷、四肢麻木，舌质黯，有瘀斑。排除标准：①伴随青光眼等其他眼部疾病；②伴随严重心、肝、肾以及造血系统疾病。研究共纳入102例(102只眼)，其中视网膜中央静脉阻塞(CRVO)42例，分支静脉阻塞(BRVO)60例；男46例，女56例；年龄49～78(60.4±7.9)岁。按照随机数字表法将患者分为对照组和联合组各51例，其中对照组男24例，女27例；CRVO患者22例，BRVO患者29例；病程(4.0±0.8)个月；IOP为(14.5±2.8)mmHg；BCVA为0.86±0.13，黄斑中央视网膜厚度(CRT)为(765.48±23.21)μm。联合组男22例，女29例；CRVO患者20例，BRVO患者31例；病程(4.0±0.9)个月；IOP为(14.6±2.6)mmHg；BCVA为0.85±0.12；CRT为(764.97±23.63)μm。经统计学分析，2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核通过(2020AP009)。

1.2治疗方法 所有患者采用玻璃体注射2 mg的曲安奈德进行治疗，且由同一位具有5年丰富治疗经验的医师完成，即术前采用左氧氟沙星眼液(日本参天，国药准字J2015106)对术眼进行滴注，每次2～3滴，每日3次，连续3 d，手术中给予常规的消毒和表面麻醉，在手术眼颞下方距角巩缘后3.5～4 mm处，将注射器(1 mL)抽取2 mg/0.05 mL曲安奈德(昆明积大制药，国药准字H53021604)朝向眼球中心插入并缓慢推注，针头退出后，立即采用消毒棉棒压迫止血。手术结束后涂抹典必殊眼膏(美国Alcon，国药准字H20080660)，然后进行包扎，手术结束后采用左氧氟沙星眼液进行滴眼，每次2～3滴，每日3次，连续3 d。其中联合组再给予行气活血健脾利水方免煎中药颗粒(江阴天江药业公司)治疗，组方：白术10 g、桃仁9 g、枳壳9 g、川芎9 g、红花9 g、香附9 g、黄芪20 g，薏仁20 g。每日1剂，早晚冲服，连续服用2个月。对照组给予中药安慰剂(由95%麦芽糊精组成的颗粒制剂和5%行气活血健脾利水方原药组成，江阴天江药业公司)，每日1剂，早晚冲服，连续服用2个月。

1.3检测指标 分别于治疗前及治疗1个月、3个月和5个月后检测BCVA、CRT、球后动脉血流参数。对比2组患者治疗2个月后中医临床症状疗效。统计随访5个月过程中患者玻璃体腔内曲安奈德注射次数，测量CRT时，如果CRT>350 μm，则再次给予玻璃体腔注射曲安奈德 2 mg。

1.3.1BCVA BCVA通过国际标准对数视力表检测，然后将其转换为logMAR视力分析。

1.3.2CRT 采用德国Zeiss生产的OCT对CRT检测。

1.3.3球后动脉血流参数 采用彩色多普勒超声诊断仪检测眼部动脉血流参数，探头频率为5.0 MHz，检测指标包括眼动脉(opthalmic artery，OA)、视网膜中央动脉(central retinalarery，CRA)和睫状后动脉(posterior ciliary arteries，PCA)的舒张末期流速(end diastolic velocity，EDV)、收缩期峰值流速(peaksystolic velocity，PSV)和阻力指数(resistance index，RI)。

1.3.4中医临床症状积分 主症：视力骤降、视物变形和眼前暗影，按照严重程度分别计6分、4分、2分和0分；次症：胸闷脘胀、四肢麻木和头晕目眩，按照严重程度分别计为3分、2分、1分和0分；统计2组患者治疗前后的中医症状积分，计算疗效指数[(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100%]。痊愈：中医临床症状完全消失且疗效指数≥95%；显效：中医临床症状得到明显改善且70%≤疗效指数<95%；有效：中医临床症状得到好转且30%≤疗效指数<70%；无效：中医临床症状未发生明显改善，甚至加重，疗效指数<30%。

2 结 果

2.12组治疗不同时间点BCVA比较 对照组治疗1,3和5个月后BCVA明显高于治疗前(P均<0.05)，治疗1个月后视力最佳，随后下降，各时间点差异均有统计学意义(P均<0.05)；联合组治疗1，3和5个月后BCVA均明显高于治疗前(P均<0.05)，其中治疗1个月和3个月间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗5个月后BCVA明显低于治疗1个月和3个月，但仍明显高于治疗前(P均<0.05)；治疗1个月后2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月和5个月后联合组BCVA均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组视网膜静脉阻塞性黄斑水肿患者治疗不同时间点BCVA(log MAR)比较

2.22组治疗不同时间点CRT比较 2组治疗1，3和5个月后CRT与治疗前相比均明显下降(P均<0.05)，其中治疗1个月和3个月后比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗5个月后CRT较治疗1个月和3个月后均有所增长，但仍低于治疗前(P均<0.05)。治疗1个月后2组CRT比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月和5个月后联合组CRT明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组视网膜静脉阻塞性黄斑水肿患者治疗不同时间点CRT比较

2.32组治疗不同时间点球后动脉血流参数比较治疗1,3和5个月后，联合组患者的球后动脉血流参数均较治疗前明显改善(P均<0.05)，同时间点，联合组患者的球后动脉血流参数均明显优于对照组(P均<0.05)，而对照组球后动脉血流参数无明显变化(P均>0.05)。见表3。

表3 2组视网膜静脉阻塞性黄斑水肿患者治疗不同时间点球后动脉血流参数比较

2.42组患者中医症状积分疗效比较 联合组的中医症状疗效总有效率为82.4%，明显高于对照组的56.9%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组视网膜静脉阻塞性黄斑水肿患者治疗2个月后中医症状积分疗效比较 例(%)

2.52组患者随访期间玻璃体注射次数比较 2组患者均随访5个月，对照组每人注射次数为(1.87±0.44)次，联合组每人注射次数为(1.38±0.46)次，联合组注射次数明显少于对照组(t=5.497，P<0.001)。

3 讨 论

RVO作为视网膜血管疾病，在眼科临床较为常见，当视网膜静脉阻塞后，因局部视网膜缺氧缺血，从而导致黄斑水肿，严重影响视功能，仅次于病性视网膜病变，是第二大致盲性眼底血管疾病[7-8]。目前其作用机制尚不清楚，但研究表明其与高血脂、糖尿病、高血压等全身性疾病、青光眼、远视有关[9]。近些年来随着人们饮食结构改变，糖尿病、高血脂等全身性疾病的发病率也在逐年增加，而RVO发病率也随之增加。

曲安奈德是人工合成的糖皮质激素，目前临床已经将玻璃体注射曲安奈德应用于糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎以及RVO等引起的黄斑水肿治疗，其能够降低内皮细胞的通透性，稳固血视网膜屏障[10]。现代药理学研究表明曲安奈德的半衰期为(15.4±1.9)d，最长作用时间是(140±17)d[11]。有学者对比了1，2，4 mg 3种剂量曲安奈德治疗RVO-ME的效果，结果显示随访6个月，1 mg不良反应最低，但疗效过短，容易复发，而2 mg和4 mg疗效相当，但是2 mg的曲安奈德对眼压和晶状体的不良反应更低，因此其认为曲安奈德治疗RVO-ME的最佳剂量为2 mg，但随访发现无论曲安奈德剂量大小，随着玻璃体腔内药物减少，3个月以后多数患者出现黄斑水肿复发[12]。提示曲安奈德只能短期提高视力，不能根本解决血管回流受阻。。

祖国医学认为RVO属于“暴盲”和“视瞻昏渺”的范畴，视网膜静脉扩张、点片状出血为血液运行不畅，血溢脉外，乃“瘀”之特征，视网膜水肿、渗出乃水湿运行受阻，为“痰”之病理表现[13-14]。无论原发机制如何，其客观形成瘀血是致暴盲的重要因素，因此中医认为治疗应以活血化瘀为原则。研究表明RVO-ME于2周内眼底出血较多，因此发病早期治疗应以活血通络、凉血止血为主；病变2周以上，出血停止，眼底多见暗红色血灶，因此治疗还应以活血化瘀为主[15]。黄斑水肿明显，多因脾气虚弱，健运失司，清气上升、浊气下降，水湿停聚眼进而形成黄斑水肿，此时需利水治疗[16]。故本研究中联合组选用行气活血健脾利水方治疗，方中君药当归、黄芪活血化瘀利水，臣药枳壳、川芎、香附行气活血，赤芍、生地黄活血凉血，白术、茯苓健脾利水，红花、桃仁活血化瘀，薏苡仁健脾渗湿。本研究将小剂量曲安奈德玻璃体腔注射与行气活血健脾利水方联合使用，曲安奈德可使黄斑水肿迅速消退，行气活血健脾利水方可改善血管堵塞和眼底血流动力学。研究结果显示，联合用药可以减轻渗出水肿，提高视力，明显提高治疗效果，减少玻璃腔体反复注射次数。本研究还显示联合组OA、CRA、PCA的PSV、EDV和RI改善明显优于对照组，分析与行气活血健脾利水方能够增加眼部血流，给眼部提供更多氧供，同时快速将代谢物运出有关。

综上所述，2 mg曲安奈德玻璃体腔注射联合行气活血健脾利水方治疗RVO-ME效果明显。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。