视神经脊髓炎谱系疾病复发相关因素分析

刘莎，钱伟东

蚌埠医学院第一附属医院，安徽蚌埠233000

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种与中枢神经系统损害相关的自身免疫性神经疾病，血清抗水通道蛋白4 自身抗体（AQP4-IgG）阳性。NMOSD 是视神经炎（ON）、长节段横贯性脊髓炎（LETM）和其他一些不常见但具有特征性表现的临床综合征。如果未进行适当的治疗，大多数NMOSD患者会有上述临床症状的复发，有时会出现不均匀的聚集发作，多集中在首次发病后12个月［1］，每一次临床发作都会加重NMOSD 患者的神经功能障碍，因此，预防复发和迅速进行急性期治疗对于将NMOSD 患者的神经损伤降至最低非常重要［2-3］。目前关于NMOSD 复发影响因素的研究报道少见。本研究通过对患者首次发病时的临床特征及实验室检查等资料进行分析，积极探讨可能影响NMOSD 复发的多种因素，尤其是影响NMOSD 患者1年内复发的因素，对这些这些因素进行干预将有利于降低NMOSD聚集性复发以及患者的神经功能损伤程度。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年12月—2019年4月于蚌埠医学院第一附属医院确诊的NMOSD 患者69例，男22 例、女47 例，年龄13～85（40.99 ± 17.10）岁。纳入标准：①符合2015年国际视神经脊髓炎治疗小组（IPND）制定的关于AQP4 抗体阳性与阴性NMOSD 的诊断标准［4］；②进行血清和（或）脑脊液标本AQP4-IgG 检测；③临床资料完善。排除标准：排除多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脊髓胶质瘤等不符合上述诊断标准的病例。69 例NMOSD 患者中，12 例以ON 为首发症状；42 例为急性脊髓炎表现，其中32 例以LETM 起病；6 例以ON+LETM 为首发症状；5例表现为延髓最后区综合征（APS）；3例表现为LETM+APS；1 例为急性间脑综合征，发作性睡病表现。复发组患者中15 例有发病诱因，4 例为劳累后起病；6 例复发前有受凉感冒症状；2 例有皮肤感染，1 例有牙龈炎表现；1 例为节食减肥后复发，1例为子宫切除术后诱发。根据随访是否复发将入组患者分为初发组（25 例）和复发（发生急性神经系统症状，至少持续24 h，并且与上次发作至少间隔30 d）组（44 例）。根据总胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL-C）、脑脊液蛋白正常值参考范围，将患者分为正常组与偏高组；根据扩展残疾状态量表（EDSS）评分，将患者分为<5分与≥5分组；根据发病年龄，以50岁为界，将患者分为早发组（≤50 岁）与晚发组（>50岁），根据1 年内复发次数（0 次、1～3 次、>3 次）分为3个亚组。

1.2 分析方法 收集69 例患者的相关临床资料（性别、年龄、首发症状、发病诱因、入院时EDSS 评分、生化检验、脑脊液检查及影像学结果）。对入组患者进行详细的病史询问及神经系统体格检查，均进行至少12 个月的随访。采用SPSS23.0 软件进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，两组间比较采用χ2检验；多因素相关分析采用二元及有序Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NMOSD 1 年内复发单因素分析结果 初发组与复发组发病年龄、性别、AQP4抗体、EDSS≥5、自身免疫抗体、CHO、LDL-C 比较，χ2值分别为8.794、5.561、22.315、4.540、7.808、11.011、13.627，P 均<0.05；两组有无颅内病灶、脊髓受累≥6 个节段、尿酸水平、脑脊液蛋白、胱抑素C、C 反应蛋白比较，P 均>0.05。NMOSD 1年内复发单因素分析结果见表1。

2.2 NMOSD 1 年内复发多因素分析结果 排除性别因素，二元Logistic 回归分析结果（见表2）显示：AQP4 抗体阳性（P=0.004，OR=8.658，95%CI=1.994～37.588），自身免疫抗体阳性（P=0.026，OR=9.245，95%CI=1.303～65.596）为NMOSD 1 年内复发的影响因素。进一步以复发频次（0次、1～3次、>3次）为因变量，有序Logistic回归分析结果（见表3）显示：AQP4抗体阳性（P=0.000，OR=12.049）和自身免疫抗体阳性（P=0.007，OR=9.836）为影响1年内复发频次的因素，且与NMOSD 1年内复发频次呈正相关。

表1 NMOSD 1年内复发单因素分析

3 讨论

NMOSD 具有复发率、致残率和致死率均高的特点，AQP4 抗体是其特征性致病抗体，是一种发病机制不明的自身免疫性疾病，故早期诊断和治疗对于降低长期残疾和死亡的风险非常重要。NMOSD 的复发恢复通常不完全，每一次发作都会导致持续且日益严重的残疾，可致大约30%的患者出现严重和永久性的神经功能缺陷，因此，对NMOSD 复发相关因素的研究非常必要。

表2 NMOSD发病1年内复发的多因素分析结果

表3 NMOSD 1年内复发频次的影响因素分析结果

本研究中，AQP4 抗体阳性的NMOSD 患者1 年内出现复发的概率远高于AQP4 抗体阴性者，与国外的研究［5］结果一致。AQP4 在血脑屏障的星形胶质细胞“足样”过程中表达，AQP4-IgG 是由成熟的B细胞系统产生，通过血脑屏障激活补体介导的星形胶质细胞损伤、炎症细胞浸润、脱髓鞘和神经元丢失，体液免疫机制参与了NMOSD 的发病过程。因此，NMOSD 可能在病因上与系统性自身免疫性疾病具有某些相似性。近年研究发现，NMOSD 常与其他自身免疫性疾病并存，如同时伴有干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等，且以AQP4 抗体阳性者多见；并且疾病的严重程度与是否合并其他自身免疫性疾病呈正相关［6］。因此有研究建议，对合并自身免疫性疾病的NMOSD治疗上要更严格，然而强化治疗是否能缓解这类患者神经功能障碍尚不确定。常见的自身免疫抗体（如抗核抗体）是诊断自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的重要标准，然而，这些抗体对自身免疫性疾病无特异性，但他们被发现与中枢神经系统脱髓鞘疾病有关，如多发性硬化与NMOSD。临床中有部分NMOSD 患者伴有其他自身免疫抗体阳性却达不到相应自身免疫性疾病的诊断标准。有研究发现，合并其他自身免疫抗体阳性的NMOSD 患者预后更差且易复发［7］。本研究发现，69例NMOSD患者中其他自身免疫抗体检出率为79.7%（55/69），主要以抗核抗体、抗SSA、SSB抗体为主。复发组自身免疫抗体阳性率为59.4%（41/69）明显高于初发组20.3%（14/69），与国外研究［7］结果一致。

近年国内外文献均曾报道血脂水平会影响NMOSD 进展。CHO 等［8］发现，与健康受试者相比，NMOSD 患者无论疾病活动程度如何，其TG 水平均较高，HDL-C 水平较低。此外，低HDL-C 和高TG 水平分别与NMOSD 的疾病活动和残疾相关。国内一项研究指出，NMOSD 患者CHO 与LDL-C 水平越高、疾病复发可能性越大［9］。 本研究发现，CHO 水平升高和LDL-C 水平升高均与NMOSD 复发有关，但不是本病复发的独立危险因素，与文献报道结果有异，可能与本研究血脂数据来源仅为首次发病时的临床资料有关。目前关于CHO 影响NMOSD 疾病进展的机制尚不明确，有待进一步研究［10］。

发病年龄也是NMOSD 不可忽略的重要影响因素，通常根据发病年龄，将NMOSD 分为早发型（≤50岁）、晚发型（>50 岁）和更为晚发型（>75 岁）。有报道称，发病年龄对NMOSD 患者的预后有重要影响，年龄和首次复发后的更差恢复是NMOSD 患者残疾与否的主要预测因素［11］。本研究69 例NMOSD 患者中，晚发型更易复发。ORMAN 等研究［12］表明临床表现为纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎的NMOSD患者更易复发，而本研究中脊髓受累≥6 节段与疾病复发无统计学意义，可能与样本量较少有关。

国外一项研究根据NMOSD 首次复发出现时间将疾病复发分为“聚集性”和“非聚集性”。复发发生在最后一次临床发作后12个月内呈“聚集”性发作，如果NMOSD患者在超过一段特定时间内没有复发，则该患者可被视为处于“非聚集性”间歇期，且后续复发的时间或临床类型不能通过先前的临床发作来预测［13］。另有研究表明，在“聚集”期间，应积极地对患者进行足量的预防复发治疗［14-15］；在“非聚集性”间歇期是否应该继续积极治疗目前尚无确切定论［16］。本研究对纳入病例进行1 年内复发影响因素分析，得出AQP4抗体及其他自身免疫抗体为影响NMOSD聚集性发作的因素，可将AQP4抗体阳性及合并其他自身免疫抗体作为预测患者是否会聚集性发作的指标，为临床治疗提供参考。目前预防NMOSD复发的方法主要是免疫抑制治疗［17-18］，长期免疫抑制治疗对预后和降低病死率均有积极影响［19］。美罗华（RTX）是一种单克隆抗体，可靶向并有效地清除产生CD20阳性抗体的B 细胞。一项荟萃分析结果显示，NMOSD 经RTX 治疗后复发率平均降低了79%［20］。依库里珠单抗（Eculizumab）、萨法丽珠单抗（Satrali‑zumab）、伊奈比列珠单抗（Inebilizumab）和托珠单抗（Tocilizumab）治疗NMOSD 的Ⅲ期研究现已完成，均被证实可降低复发风险。Eculizumab现已成为第一种经主管部门批准用于治疗抗AQP4 血清阳性NMOSD 患者的药物，随着新药的进一步试验，将有可能会开启NMOSD标准化治疗新时代。

综上所述，AQP4 抗体阳性NMOSD 患者更易复发，且多伴有其他自身免疫抗体阳性。AQP4抗体阳性与伴有其他自身免疫抗体为影响NMOSD患者1年内复发的独立危险因素，且可能与1年内复发频次呈正相关，并可作为预测NMOSD 聚集性发作的指标。因此临床上首次发作的NMOSD 患者应及时进行AQP4抗体及其他相关自身免疫抗体的检查，若检出阳性则首次治疗上除标准化治疗方案外，应考虑使用免疫抑制治疗减少复发风险，以期获得更好的预后。本研究为回顾性分析、所有数据均来自单一中心，样本量偏小，今后有必要进行更大样本量的系统研究，进一步加深对NMOSD复发影响因素的认知。