卡泊芬净与克林霉素联合治疗非HIV感染者重症肺孢子菌肺炎的疗效及安全性分析

韩 飞，韩会建，宋亚茹

1.新乡市第一人民医院 呼吸与危重症医学科，河南 新乡 453000；2.郑州大学医学院 脑瘫外科研究治疗中心，郑州450052

非HIV 感染者PCP 起病急，病情进展快，机体炎症反应明显，易造成严重呼吸衰竭与休克等，预后差，病死率高［1］。卡泊芬净为新型抗真菌药物，可对肺孢子菌包囊囊壁重要成分葡聚糖起到抑制作用，缓解PCP 患者临床症状［2］。克林霉素具有良好抗菌活性，对厌氧革兰阴性杆菌属、需氧革兰阳性球菌等菌属均有较强抑制作用。本研究旨在探究非HIV 感染重症PCP 患者经卡泊芬净与克林霉素结合治疗的疗效及安全性，以期为临床治疗提供一定依据。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2017 年4 月至2020 年5 月我院非HIV 感染者PCP82 例，以随机数字表法分为A 组（n＝41）、B 组（n＝41）。B 组男25 例，女16 例；年龄34～79岁，平均（56.89±9.01）岁；体质量40～83 kg，平均（62.74±8.16）kg；合并症：糖尿病6 例，高血压14例，高脂血症8 例。A 组男27 例，女14 例；年龄32～78 岁，平均（55.71±8.26）岁；体质量42～81 kg，平均（61.59±8.75）kg；合并症：糖尿病7 例，高血压16例，高脂血症10 例。2 组一般资料（性别、体质量、年龄、合并症等）均衡可比，差异无统计学意义（P＞0.05），本研究经医院伦理委员会同意。

1.2 选取标准

1）纳入标准。①符合《肺真菌病诊断和治疗专家共识》［3］中重症PCP 临床诊断标准；②HIV 检查阴性；③存在呼吸困难、发热、咳嗽等临床症状；④无肺结核、肺癌等其他肺部疾病；⑤患者知晓本研究，签订知情同意书。

2）排除标准。①肝、心、肾等脏器出现器质性病变；②合并精神与认知功能障碍；③HIV 检查阳性；④存在卡泊芬净、克林霉素使用禁忌证；⑤妊娠、哺乳期女性；⑥依从性差，无法配合完成治疗。

1.3 方法

2 组均采取机械通气、营养支持、吸氧、纠正水电解质紊乱等常规治疗。

1）B 组。予以卡泊芬净（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20173019）：治疗第1 d 予以70 mg 加100 mL 生理盐水，静滴，1 次／d，而后调整剂量为50 mg加100 mL 生理盐水，静滴，每隔2 d 治疗1 次。

2）A 组。予以卡泊芬净联合克林霉素（一品红生物医药有限公司，国药准字H20060160）：卡泊芬净治疗方法、剂量与B 组一致；克林霉素0.6 g 加100 mL 生理盐水，静滴，每隔8 h 治疗1 次。2 组均治疗2 周。

3）血液指标测定方法。分别在治疗前、治疗2 周后抽取患者4 mL 清晨空腹静脉血，离心机以3 000 r／min离心速度离心15 min，提取上层血清，置-80 ℃冻存待检；以酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-8（IL-8）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）水平，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，操作严格依据试剂盒要求执行。

1.4 疗效评价标准［4］

在治疗2 周后进行疗效评定，治疗后患者呼吸困难、发热、咳嗽等临床症状消失，且胸部CT 检查显示肺部炎症病灶吸收＞2／3 为临床控制；临床症状基本消失，且胸部CT 检查显示肺部炎症病灶吸收1／3～2／3 为有效；临床症状无明显缓解，病情加重为无效，总有效率＝（临床控制+有效）／41×100%。

1.5 观察指标

①疗效；②症状改善时间，如呼吸困难消失、退热、咳嗽消失时间等；③治疗前、治疗2 周后血清白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-8（IL-8）、γ 干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）水平；④不良反应。

1.6 统计学处理

以SPSS 21.0 软件处理，计量资料（x-±s）表示，t检验；计数资料n（%）表示，行χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

A 组治疗2 周后总有效率高于B 组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组疗效比较（n／%）

2.2 症状改善时间

经治疗，A 组呼吸困难消失、退热、咳嗽消失时间短于B 组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组症状改善时间比较（¯x±s，d）

2.3 血清炎症因子

2 组治疗前血清IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组治疗2 周后血清IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10 水平低于B 组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组血清炎症因子比较（）

表3 2 组血清炎症因子比较（）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。

2.4 不良反应

治疗期间，A 组出现胃肠道反应2 例，蛋白尿1例，皮疹1 例，不良反应发生率为9.76%（4／41）；B组出现胃肠道反应1 例，蛋白尿3 例，皮疹2 例，不良反应发生率为14.63%（6／41），组间比较，差异无统计学意义（χ2＝0.456，P＝0.500）。

3 讨论

肺孢子菌属常见真菌之一，可广泛存在于人体肺组织内，当患者免疫功能降低时，病原体可由潜伏转变成增生状态，于肺组织内迅速扩散，造成弥漫性肺泡损伤，病情严重者甚至会出现呼吸衰竭，危及患者生命［5-6］。近年来，由于器官移植、恶性肿瘤化疗、长期大量应用细胞毒性药物与激素等原因，致使部分群体免疫力显著减弱，非HIV 感染者PCP 患病人数呈逐年增高趋势［7］。目前，临床尚无治疗非HIV 感染者PCP 的特效方案，常采取营养支持、吸氧、纠正水电解质紊乱及抗真菌药物治疗等综合治疗措施。

卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌药，可有效阻止真菌细胞壁葡聚糖合成进而抑制肺孢子菌囊壁生成，破坏真菌结构，并促使其溶解，起到抗真菌作用；且卡泊芬净起效较快，还可抑制葡聚糖有关炎症反应，加速重症PCP 病情控制；有关研究［8］也显示，卡泊芬净可有效抗肺孢子菌感染，且安全性高。本研究发现，非HIV 感染重症PCP 患者单独给予卡泊芬净治疗后总有效率为73.17%，且临床各指标得到一定程度改善，也提示应用卡泊芬净治疗效果尚可，但也可见单独应用该药治疗疗效仍有较大提升空间。近年来，有关研究［9］指出，将卡泊芬净与克林霉素结合治疗重症PCP 患者可显著提升治疗效果。本研究发现，A 组治疗2 周后总有效率达92.68%，且呼吸困难消失、退热、咳嗽消失时间更短，与上述研究相互支持。表明应用卡泊芬净与克林霉素结合治疗可显著改善临床症状，提升疗效。克林霉素属林可胺类抗生素，可对厌氧和微需氧革兰阳性杆菌属等多种菌群起到抑制作用，近期研究［10］表明，对肺孢子菌也具有明显灭菌效果；将克林霉素与卡泊芬净结合可起到协同作用，提高抗菌效果，促进患者恢复。临床研究［11-12］报道，炎症反应在肺部感染病情进展中具有重要作用，而IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10 均为重要炎症因子，表达增高可促进机体炎症反应进展，加剧肺组织损伤。本研究中，A 组治疗2 周后血清IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10水平低于B组。提示应用卡泊芬净与克林霉素结合治疗可显著减轻机体炎症反应。推究原因可能与卡泊芬净与克林霉素结合治疗可起到协同抗菌作用，减轻由于真菌感染引起的炎症反应有关。本研究还显示，应用卡泊芬净与克林霉素联合治疗安全性良好。

综上所述，应用卡泊芬净与克林霉素结合治疗非HIV 感染重症PCP 患者能缓解机体炎症反应，减轻临床症状，增强疗效，且安全性好。