吉兰-巴雷综合征谱系疾病研究进展

2021-02-23冯国贺赵继巍于宏丽段淑荣综述赵敬堃审校

中风与神经疾病杂志 2021年1期

冯国贺，赵继巍，于宏丽，段淑荣综述，赵敬堃审校

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一组自身免疫性周围神经疾病，由Guillain，Bane和Strohl在1916年首先报道并进行详细描述。GBS可能与某些病原体感染后诱发免疫反应有关，空肠弯曲菌(campylobacter jejuni，CJ)是引起人类胃肠道感染的为常见病原菌之一，认为CJ是GBS的重要前驱感染病原[1]。GBS分为经典型与变异型，经典型GBS主要表现为对称性肢体瘫痪，腱反射受损，伴或不伴感觉异常，变异型GBS表现差异大，通常只出现局部症状，因此又称为局限性GBS，目前认识尚不足。

1 流行病学

GBS在任何年龄、季节均可发病。来自秘鲁卫生部的数据显示EsSalud和SuSalud医院2012年至2017年期间出院患者信息显示，其中20至59岁患者中男性患病率较高。每10万居民的GBS全国发病率分别是0.62(2015年)、0.92(2016年)、0.91(2017年)，在老年中和男性中均较高，总体病死率为3.5%[2]。GBS各亚型在不同地区发病率不相同，急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)在欧美GBS患者中占90%，我国和日本等亚洲国家最常见的亚型是急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)[3]。

2 发病机制

2.1 感染

2.1.1 GBS前驱感染常见病菌多数GBS患者病前1～4 w伴消化道或呼吸道前驱感染史，许多病毒或细菌与GBS有关联，包括：空肠弯曲杆菌、EB病毒、单纯疱疹病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、流感嗜血杆菌、肺炎支原体等，其中空肠弯曲菌最常见，为革兰氏阴性微需氧菌。CJ是导致腹泻的常见病菌，粪-口途径是主要的传播途径。CJ是GBS的常见触发因素，约占20%，在美国和欧洲达到30%，在亚洲更常见，中国和韩国的AMAN患者与空肠弯曲菌关系更大[4]。有文献报道，幽门螺旋杆菌与GBS的发病存在一定关联，具体机制尚不明确。

2.1.2 空肠弯曲菌导致GBS的发病机制由于空肠弯曲杆菌脂质寡糖(LOS)和宿主神经节苷脂之间的存在相同的抗原决定簇，机体产生抗病原菌抗体，即神经节苷脂抗体(GM1抗体)，人体GM1主要存在于郎飞氏结附近的髓鞘和轴突，同时识别神经节苷脂而发生交叉免疫反应，损伤髓鞘蛋白及轴索。证据还表明细胞介导和先天免疫在GBS发病机制中的起积极作用，在GBS患者体内血清中检测出IgG型抗GM1抗体及抗神经节苷脂GM2抗体，Miller-Fisher综合征 (Miller Fisher syndrome，MFS)患者中检测出抗GQ1b抗体阳性率高。此外，空肠弯曲菌还可产生一种与神经节甘脂结合的肠毒素，损伤周围神经髓鞘蛋白[5]。由于遗传易感性不同，相同菌株的感染可能在不同的患者中产生不同的结果[6]。据报道，就GBS而言，在颅神经损害、感觉障碍和共济失调方面，流感病毒感染后的病例比空肠弯曲杆菌感染后的病例更常见(分别为46% vs 15%，75% vs 46%和29% vs 4%；所有P<0.01)[7]。

2.2 疫苗接种流感疫苗接种后引起GBS的发病率首次报告于1976年，当时在美国进行的一项全国性的流感大流行疫苗接种计划。在大流行期间，大约有4000万人接种了A型流感疫苗，随后观察到GBS发病率增加了8倍，特别是在接种后2～3 w甚至更多。2012年Wang等报道流感疫苗与吉兰巴雷存在相关抗神经节甘脂抗体，但并没有发现GM1抗体与血凝素抑制滴度存在关联[8]。也曾有报道指出接种流感疫苗后发生GBS的原因可能与内毒素和疫苗诱导的自身免疫协调作用有关，但接种疫苗而引起GBS是一种罕见的事件，流感疫苗对于人体的益处大大超过了这种潜在的风险[9]。

2.3 其他另外，手术、免疫抑制剂的使用、妊娠、器官移植等也可以成为诱发GBS的可能因素。据报道，外科手术与GBS之间的关联稍弱，但显示骨骼(椎骨和四肢)和消化器官的外科手术与GBS显着相关，手术可能会通过激活内分泌应激系统来改变免疫系统的平衡并导致短暂的免疫抑制，从而导致GBS的发生[10]。

3 临床表型

3.1 经典型GBS 患者患病前多伴前驱感染事件，多为呼吸道或者消化道感染史。主要表现为急性对称性肢体瘫痪，疾病多呈单时相、上升性进展，反射减弱或消失，可伴有感觉异常。大部分患者病情在2 w内达高峰，4 w内不再进展，于1～2 m内开始恢复。

经典型GBS分为AIDP和AMAN，二者主要根据病例特点进行分型，两者临床表现相似。

3.2 变异型GBS 由于变异型GBS临床表现通常只局限于某一部位，因此学者又称其为局限性GBS。包括AMSAN、急性泛自主神经病(acute panautonomic neuropathy，APN)、急性感觉神经病(acute sensory neuropathy，ASN)、MFS、颈-咽-臂型、Bickerstaff脑干脑炎(BBE)。

MFS是研究最多的变异型GBS疾病，1936年由Miller Fisher首先描述了MFS的三联征，即眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失。发病前可伴有前驱感染史，朱莹等对2013年至2017年收治的MFS及GBS患者进行分析比较发现，MFS患者呼吸道感染发生率高于GBS患者(48.6%比22.8%，P<0.05)，而GBS腹泻发生率相对MFS较高(34.1%比60.8%，P<0.05)，浅感觉异常方面，MFS组更为少见[11]。

BBE是一种非常少见的发生于脑干的免疫性疾病，主要表现为眼外肌麻痹、共济失调、椎体束征、腱反射亢进、病理反射、意识障碍等。通常把BBE与MFS统称为脑干脑炎[12]。综上所述，曾有报道指出GBS临床类型、频率及临床特征[13](见表1)。

表1 GBS临床类型、频率及临床特征

其他罕见GBS疾病如以下几种类型：ASN主要表现为对称性感觉减退、疼痛或麻木、蚁行感等异样感觉，通常无运动神经受累的表现。AMSAN以运动性及感觉性周围神经轴索广泛性受损为特点，主要表现为对称性肢体无力及感觉障碍。急性泛自主性神经病亦十分罕见，可出现广泛性交感神经和副交感神经受损的表象，伴或不伴有肢体无力或感觉异常。颈-咽-臂型主要累及颈肌、口咽肌、肩部肌肉，出现上述肌肉无力表现，双下肢累及少见。

多颅神经炎(polycranial neuritis，PCN)是最近报道的罕见型GBS谱系疾病，仅见个案报道。主要出现眼肌及咽喉肌无力，肢体无力受累轻。双侧面部瘫痪型(bifacial paresthesias，BFP)主要为急性进展性双侧面部无力，其他颅神经及肢体不受累及，也无抗神经节苷脂IgG抗体阳性[14]。

由于GBS谱系疾病临床表现不同，但病理特点相似，因此，Wakerly等在2014年对GBS和MFS提出了新的分类标准，这一标准将GBS分为经典型和局灶型，其中局灶型主要包括：伴有感觉异常的双侧面瘫、颈-咽-臂无力等；将MFS分为不完全型和中枢神经系统型，其中不完全型包括：急性共济失调型、急性眼外肌麻痹型，而中枢神经系统型主要是Bickerstaff脑干脑炎。虽然该分类标准包含了绝大部分GBS和MFS，但仍不包括一些非常少见的亚型，例如以多发颅神经损害为特征的PCN，就是一种非常少见的GBS谱系疾病。尽管它的临床表现与GBS一致，但与MFS和其他GBS亚型的诊断标准却不相符。

4 辅助检查

4.1 脑脊液检查绝大部分患者会出现脑脊液蛋白细胞分离现象，即脑脊液蛋白含量升高，白细胞数多小于10×106/L，50%GBS患者在起病1 w内出现该现象，至3 w蛋白细胞分离现象可达到75%。有研究发现脑脊液蛋白含量多与髓鞘崩解产物、补体、抗体沉积有关，与临床严重程度密切相关。

4.2 电生理检查神经电生理检查对于GBS分型至关重要，80%GBS患者出现传导速度减慢。AINP患者可出现运动传导速度减慢、传导阻滞，F波出现率减低和潜伏期异常。AMAN特征性运动神经CMAP波幅降低，提示轴索损害。AMSAN患者感觉障碍重，运动及感觉神经轴突均受损。MFS患者运动神经检查可正常，可出现感觉神经传导速度减慢，SNA波幅降低，电生理检查并非诊断MFS的必需条件。通常认为传导阻滞(CB)主要出现在AIDP患者中，但近几年也有报道称在AMAN出现CB。还有研究发现部分患者电生理表现随着病程进展发生变化[15]。

4.3 血清免疫检查通常GBS患者可检测到抗神经节苷脂抗体，优于IgM抗体可在体内长期存在，因此IgG抗体较IgM抗体更有意义。不同的GBS类型可能对应不同的抗体亚型，例如在AMAN型患者的体内GM1a、GM1b、GD1a、Ga1NAc-GD1a等抗体是阳性的，AMSAN型患者的体内GM1、GD1a抗体是阳性的，MFS型、BB型、颈-咽-臂型以及PCN型患者的体内均可检测到抗GQ1b抗体，除此之外，MFS型的患者GT1a抗体是阳性的，颈-咽-臂型的患者GT1a、GD1a抗体是阳性的，PCN型的患者体内还可检测到抗GT1a抗体，但APN和ASN型的患者体内未检测到相应的抗体亚型，需要更加深入的研究，部分患者可检测出CJ抗体、巨细胞病毒抗体、肺炎支原体抗体等病原体抗体。研究表明，与空肠弯曲菌感染的GBS患者相比，流感病毒感染的GBS患者的抗GQ1b血清阳性率显著增高，而GM1和GD1a血清阳性率显著降低，抗GQ1b和抗GT1a是流感病毒感染的GBS患者中检测到的最多的抗糖脂抗体[7]。20世纪初，在MFS和BBE患者中发现了抗GQ1b抗体，并证明这两种疾病属于同一疾病谱，后来被称为“抗GQ1b抗体综合征”，Zhao等[16]报道抗GQ1b抗体综合征是由空肠弯曲菌和流感嗜血杆菌感染引起的，这些细菌可诱导中枢神经系统和外周神经系统产生抗GQ1b抗体，这些抗体与位于动眼神经、滑车神经、外展神经、肌梭和脑干的GQ1b抗原结合，导致自身免疫性疾病的发生。Odaka等[17]根据不同临床表现，将抗GQ1b抗体综合征分为MFS、BBE、急性眼外肌麻痹、急性咽喉肌瘫痪和不同的重叠型，如MFS与GBS重叠型、BBE与GBS重叠型等。

5 诊断及鉴别诊断

5.1 诊断标准根据2010年《中国吉兰巴雷综合征诊治指南》，诊断GBS必要条件有以下几点：(1)呈急性起病，常有前驱感染史，病情逐渐进展加重，2 w左右达高峰；(2)对称性肢体、颅神经支配的肌肉无力，腱反射减弱或消失，严重者可累计呼吸功能；(3)伴或不伴有轻度感觉及自主神经功能异常；(4)脑脊液存在蛋白细胞分离显像；(5)神经电生理检查显示周围神经传导速度减慢、传导潜伏期延长、F波异常、传导阻滞、异常波形离散，严重者出现轴索受损的表现；(6)病程有自限性。各型GBS有各自的特点：AIDP基本符合上述诊断标准，AMSAN则出现感觉和运动神经同时受累的表现，轴索受损明显。AMAN突出特点为几乎纯运动神经受损，轴索损害明显。ASN主要为感觉神经动作电位波幅下降或消失。急性泛自主神经病为主要为广泛交感神经和副交感神经受累。MFS主要表现为眼外肌瘫痪、共济失调和腱反射减弱或消失。

5.2 鉴别诊断需要与以下疾病进行鉴别诊断：周期性瘫痪：急性对称性四肢瘫痪，发病时血钾异常及相应心电图改变，补钾后病情可在数小时或3～4 d恢复；急性脊髓炎：急性期可出现迟缓性瘫痪，但产出现椎体束征、横贯性感觉障碍，常伴尿便异常；其他周围神经病：如铅、砷中毒引起的周围神经病，有明确的铅、砷接触史，若由卟啉病引起的周围神经病，可通过尿液经过紫外线的照射或者接触氧气出现卟啉而鉴别；抗GQ1b抗体综合征：包括MFS、BBE、急性眼外肌麻痹、急性咽喉肌瘫痪和不同的重叠型，抗GQ1b抗体阳性，而经典型GBS出现感觉异常，可将二者进行鉴别；其他还应与脊髓灰质炎、白喉感染、肉毒中毒、重症肌无力、低磷血症等鉴别。

6 治疗

6.1 对症支持治疗有研究表明，当患者出现以下预测因素时应当及时给予辅助呼吸治疗：肺部感染、达高峰时间短、咳嗽无力、球麻痹、肌力评分低、感冒史、非丙种球蛋白治疗。当患者出现3个及以上预测因素时，提示需要机械通气可能性大。当患者出现2个及以下预测因素时，因注意加强看护[18]。有研究表明，肺活量VC对于预测行气管插管具有价值。Chevrolet提出当VC在(15.2±3.7) ml/kg时需要进行呼吸机辅助呼吸。

颅神经受累明显的患者可出现吞咽困难、饮水呛咳等症状，为防止误吸必要时需鼻饲置管。重症GBS患者可出现下肢深静脉血栓、肺栓塞、肺部感染、泌尿系统感染等，应积极处理[19]。

6.2 免疫治疗

6.2.1 免疫球蛋白治疗 2010年中华医学会神经病学分会指出有条件者尽早应用IVIg[20]。指南指出对于首次应用IVIg且不再进展的患者，可尝试第二次应用，但无充足证据支持；但对于应用IVIg后复发的患者需再次应用。目前并没有证据表明增加IVIg剂量能够改善预后或者加速痊愈[21]，对于轻型GBS患者或MFS患者，应用IVIg并不是一种相对安全的治疗办法，主要风险有过敏、无菌性脑膜炎、输液过量、血栓等。Soltani等研究发现IVIg仍是治疗GBS的一线治疗，主要的机制包括通过抗独特型抗体库中和抗神经节苷脂自身抗体、减少AMAN亚型的主要致病细胞因子IL-2和IFN-g的产生、减轻膜攻击复合体补体的激活和形成、减少促炎细胞因子的产生等[4]。

6.2.2 血浆置换 PE可清除病理性抗体和补体，它不能同时与IVIg使用或在其之后使用，会清除输入体内的IVIg。Ye等对64例成人GBS患者进行研究发现，2 w后PE组和IVIg组治疗有效率分别为96%和79%，且PE组在降低GBS患者血浆中IgG、IgA、IgM、C3、C4、纤维蛋白原和单核细胞百分率方面均明显优于IVIg组[22]。对于重症儿童GBS患者PE可能优于IVIg[23]。

6.2.3 其他治疗张丽等研究发现，激素治疗GBS的有效率为55.88%，IVIg治疗有效率为81.25%，激素加IVIg治疗有效率83.33%，联合治疗有效率高，但无统计学意义，不推荐联合使用[24]。在我国偏远地区，由于经济原因、医疗技术设备等因素，部分患者仍选择激素治疗。

GBS的预后相对较好，80%的GBS患者完全康复，死亡率只有5%，早期诊断可以获得好的结果[25]，文献曾报道Hughes评分≥3分提示预后不良[11]。尽管有很多治疗方法，部分患者仍会遗留一些后遗症，部分患者甚至死亡，死亡原因主要是呼吸衰竭、肺部并发症、自主神经功能障碍等。