急性缺血性卒中机械取栓的研究进展

2021-02-23朱洲明综述浩审校

中风与神经疾病杂志 2021年1期

朱洲明综述，李浩审校

机械取栓是急性缺血性卒中(AIS)患者进行血管内治疗的重要方法，通过血管内操作把血管内血栓取出体外，恢复大脑血运重建，减少致残率，甚至挽救更多生命。大量随机对照试验证明前循环急性缺血性卒中机械取栓治疗效果是显著的，根据影像学证实脑组织存在缺血半暗带而超时间窗的患者进行机械取栓仍然合理的[1]。在本文中，我们将对AIS机械取栓的循证学证据、机械取栓手术形式的选择及存在的问题进行综述，便于神经科医生了解取栓研究进展，选择最佳的血管内治疗策略。

1 机械取栓的循证学历程

第一代取栓装置，分别是2004年获得美国食品和药品管理局批准的Merci取栓装置及2008年获批的Penumbra吸栓装置，通过MERCI试验[2]、Multi-MERCI试验[3]及Penumbra卒中试验[4]表明了第一代取栓装置血管开通率均在45%以上，但临床预后却不理想。

第二代取栓装置为支架取栓器，主要有Solitaire取栓器和Trevo取栓器。2012年《柳叶刀》杂志公布了solitaire血流重建取栓试验(the Solitaire with the Intention For Thrombectomy，SWIFT)[5]，研究证明Solitaire 组血管开通率显著高于Merci组(60.7% vs 24.1%)和良好预后[mRS(改良Ronkin量表)评分0～2分]率明显优于Merci组(58.2% vs 33.6%)，并且有较低的死亡率(17.2% vs 38.2%)。同年发布的TREVO 2试验[6]，通过将178例发病8 h内AIS患者，随机分为Trevo组(88例)和Merci组(90例)，研究表明Trevo组的血管开通率比Merci组高(86% vs 60%)，Trevo组90 d时的良好预后(mRS评分0～2分)率高于Merci组(40.0% vs 22.0%)，死亡率在两组之间无统计学差异(15% vs 23%，P>0.05)。2项研究表明新型支架更适用于AIS患者行机械取栓术。

2013年，《新英格兰医学杂志》上先后公布了3篇比较血管内治疗与静脉溶栓治疗的临床研究，包括IMS Ⅲ试验[7]、SYNTHESIS(Local Versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke)扩展试验[8]和MR-RESCUE(Magnetic Resonance and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy)试验[9]，均不能证明血管内治疗比静脉溶栓治疗效果更好，使血管内治疗陷入困境。直到2015年，在《新英格兰医学杂志》上发布了5篇比较机械取栓与静脉溶栓治疗效果的随机临床研究，包括MR CLEAN[10]、ESCAPE[11]、EXTEND IA[12]、SWIFT PRIME[13]、REVASCA[14]研究，结果均表明在发病6 h内AIS患者接受机械取栓治疗优于单纯静脉溶栓，且未增加症状性颅内出血(sympotomatic intracranial hemorrhage，SICH)风险(见表1)。

表1 血管内治疗优于静脉溶栓的五大随机对照研究

不久，基于五大随机对照研究数据的荟萃分析在《柳叶刀神经病学》发布，多项血管内治疗卒中试验高效再灌注评价研究(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)荟萃分析[15]显示，血管内治疗组90 d的良好预后(mRS评分0～2分)率高于对照组(46.0% vs 26.5%)。此外，对于存在小梗死核心、大血管闭塞、良好侧支循环的患者而言，传统静脉溶栓联合机械取栓可改善了临床预后，且症状性颅内出血并无明显增加。亚组分析显示，机械取栓在所有亚组中都显示出良好预后效果，包括年龄大于80岁的高龄组、静脉溶栓禁忌证组和不同美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分分组。由此可见，无论患者临床特征和地理位置，前循环近端闭塞的患者均可从机械取栓治疗中获益，这一结果标志着取栓时代的到来，且AIS患者溶栓模式也发生了变化，在溶栓后即刻评估血管，如果为大血管闭塞，应积极进行机械取栓治疗。另外，随着发病至穿刺时间延长，血管内治疗组90 d时的良好预后率越低。进行多学科合作、优化急诊流程、减少院内、外延误和开展一站式影像评估，实现快速血管再灌注是AIS患者获益的重要环节。

2018年，两个著名超时间窗机械取栓试验相继发布，他们分别是DAWN[1]研究(DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo)和DEFUSE-3[16]研究(Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke-3)。见图2。在同时满足基线标准、影像学初步筛查和临床-影像不匹配标准的206例距最后看起来正常6～24 h的AIS患者随机分配到机械取栓加标准药物治疗组(107例)和单独内科治疗组(99例)。其中临床-影像不匹配标准包括：年龄≥80岁，NIHSS评分≥10分，梗死核心<21 ml；年龄<80岁，NIHSS评分≥10分，梗死核心<31 ml；年龄<80 岁，NIHSS评分≥20分，核心梗死<51 ml。年龄偏大，需要满足梗死核心越小，可能与改善预后、减少术后并发症的风险有关。结果表明机械取栓组在90 d时的功能良好(mRS评分0～2分)率高于单独内科治疗组(49% vs 13%)，两组间症状性颅内出血率和90 d死亡率没有显著性差异。机械取栓组90 d时功能良好(mRS评分0～2分)率与HERMES研究[15]结果相近(49% vs 46%)，然而单独内科治疗组在90 d的功能良好率较HERMES研究低(13% vs 26%)，可能的原因包括单独内科治疗组高龄患者更多、缺血性卒中严重程度更重、静脉溶栓比例更低等。DAWN研究结果曾受到质疑，原因主要是醒后卒中和未知发病时间的卒中都有可能是时间窗内的患者。

2018年2月，DEFUSE-3试验[16]结果在《新英格兰医学杂志》上发布，基线标准和影像学标准均与DAWN有所不同(见表2)。主要影像学区别在于梗死核心体积<70 ml、缺血组织/梗死体积≥1.8和缺血半暗带体积≥15 ml。将同时满足基线标准和影像学标准距最后看起来正常6～16 h的AIS患者随机分配到机械取栓联合内科治疗组和单独内科治疗组。研究结果表明与单独内科治疗相比，机械取栓联合内科治疗组与较高的功能良好(mRS评分0～2分)率有关(44.6% vs 16.7%，P<0.05)。机械取栓联合内科治疗组和单独内科治疗组的90 d时死亡率分别为14%和26%(P=0.05)，两组症状性颅内出血或严重不良事件都没有显著性差异。随后发布的AURORA[17]研究(Analysis of Pooled Data from Randomized Studies of Thrombectomy more than 6 h After Last Known Well)选取了ESCAPE[11]、REVASCAT[14]、DAWN[1]、DEFUSE-3[16]等研究数据，其荟萃分析结果表明，对于证实大血管闭塞的超时间窗患者支架取栓仍然是非常有效的。无论患者发病时间长短，年龄大小，症状是否严重及阿尔伯塔卒中项目早期评分(ASPECTS)高低，所有亚组患者均能获益。此外，比较目击AIS患者、醒后卒中和未知发病时间的AIS患者，超时间窗取栓的预后相差不大，为证实大血管闭塞的超时间窗AIS患者机械取栓获益提供了又一有力的证据，解决外界对DAWN研究的质疑。

表2 DAWN和DEFUSE-3研究相关总结

基于以上的循证证据，近两年的AHA/ASA缺血性脑卒中血管内治疗指南对血管内治疗内容进行了更新，不仅明确推荐满足条件的时间窗内AIS患者应接受机械取栓治疗(I类推荐，A级证据)，对于距最后正常时间6～16 h的AIS患者，如果存在前循环大血管闭塞，且满足DAWN及DEFUSE3研究的其他入选标准，推荐接受机械取栓治疗(Ⅰ类推荐，A级证据)。距最后正常时间16～24 h的AIS患者，如果存在前循环大血管闭塞，且满足DAWN研究的其他入选标准，推荐接受机械取栓治疗(Ⅱa类推荐 B-R证据)。

2 机械取栓手术形式的选择

2.1 直接机械取栓与桥接治疗 2018年以前，AIS患者静脉溶栓时间严格限制在4.5 h之内，但部分患者症状发作时间并不明确，需要建立一种方法来筛选出合适静脉溶栓的患者，不久WAKE-UP(Efficacy and Safty of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up stroke)研究[18]在2018年5月发表于《新英格兰医学杂志》，对于发病时间不明的AIS患者，通过MRI筛选合适的患者进行静脉溶栓治疗的效果仍然是有效的，阿替普酶组在90 d时的功能良好(mRS评分0～1分)率高于安慰剂组(53.3% vs 41.8%)，但死亡率和症状性颅内出血率较高。研究通过影像学方法，寻找发病时间可能在溶栓时间窗内的醒后卒中患者，使更多未知发病时间的患者从中获益。2019年5月，Ma等[19]通过一项多中心随机对照试验证明，在灌注成像中检测到低灌注但存在可挽救的半暗带的AIS患者，在醒后卒中或者发病后4.5～9 h的患者使用阿替普酶治疗的患者预后良好比例高于安慰剂组(35.4% vs 29.5%)。Campbell Bruce等[20]通过荟萃分析表明，应用灌注扩散核磁共振成像或CT灌注成像评估，醒后卒中或者发病后4.5～9 h存在可挽救半暗带的患者接受阿替普酶治疗后，阿替普酶组90 d的功能良好(mRS评分0～2分)率高于安慰剂组(36% vs 29%，P<0.05)。对于急性大血管闭塞的AIS患者，应不应该跳过静脉溶栓而直接行机械取栓是存在争议的。基于此，Wang等[21]通过比较我国363例患者直接机械取栓的有效性和安全性，研究证实直接机械取栓组90 d的良好功能结果(mRS评分0～2分)的比例与桥接治疗组没有明显差异(40.6% vs 44.9%，P=0.53)，直接机械取栓组再灌注的成功率更高(92% vs 81.9%，P<0.05)，症状性颅内出血率和死亡率在90 d时均没有统计学差异(P>0.05)。最近，Phan等[22]发布的一项荟萃分析，纳入了12项研究总共3161例患者，结果表明直接机械取栓组与桥接治疗组在90 d时的功能良好(mRS评分0～2分)率无统计学差异(τ2 = 0.14)。所有治疗组中死亡率(τ2 = 0.14)和症状性颅内出血率无显著性差异(τ2 = 0.12)。大多数随机对照试验很少纳入我国的AIS患者，尽管最新指南推荐适合静脉溶栓的AIS患者首选静脉溶栓治疗(Ⅰ类推荐，A级证据)，但静脉溶栓往往造成机械取栓时间上的延误，导致临床预后不佳，应权衡利弊，决定进行机械取栓。超时间窗AIS患者机械取栓的一线治疗方式，值得未来探索。

2.2 支架取栓与血栓抽吸在机械取栓治疗的璀璨时代，机械取栓的方法主要包括支架取栓、抽吸取栓和联合取栓技术(Solumbra technique)。然而，选择直接抽吸取栓还是支架取栓作一线治疗方式仍然是存在争议的。目前一线治疗方式主要因素似乎是医生的经验和喜爱。抽吸取栓是主要将抽吸导管送至血栓近端，再用注射器或者抽吸泵抽吸，抽吸的同时缓慢拔出抽吸导管。抽吸的类型可能会对抽吸取栓的结果产生影响，最近研究表明，最有效的抽吸类型是手动注射器和Flex抽吸泵，而Penumbra Max抽吸泵的效果更差[23]。Alawieh等[24]通过研究表明，抽吸泵的功率与手术时间、抽吸次数有一定的相关性，不会增加并发症和颅内出血率。不同抽吸泵功率和流速的临床意义有待进一步研究。大脑中动脉M1段和M2段可能是抽吸导管发挥吸引作用最好的位置，而颈内动脉末端的血栓和血管直径比抽吸导管大，导致抽吸效果不佳，并且它可能在导管撤出过程产生远端栓子破碎的不利的影响，增加了血管再通所需时间和成本[25]，甚至造成医源性栓塞。目前更大的抽吸导管包括ACE68导管、Sophia070导管和Navien072导管使用越来越广泛，但取栓效果需要更多随机临床研究进行评估。Dong-Hun等[26]证明相对于抽吸取栓，支架取栓装置一次回收可获得再通率较高。直接抽吸法有较快的血管再通时间，并且比支架取栓更经济[27]。然而，大脑中动脉M2段血管迂曲可能使支架难以到达合适位置，并且在没有颅内支撑导管情况下，支架回撤过程可能导致小穿支破裂。所以，抽吸取栓与机械取栓各有利弊。ASTER(Contact Aspiration versus Stent Retriever for Successful Revascularization)研究[28]显示，直接支架取栓组与直接抽吸取栓组成功再通率[mTICI(改良的脑梗死溶栓分级)2b/3]之间无显著性差异(OR=1.20；95%Cl0.68～2.10，P=0.53)，两组患者90 d的功能良好(mRS评分0～2分)率无显著性差异(P>0.05)。在其子研究中，单纯的M2闭塞也获得相同的结论[29]。该研究局限在于取栓患者如果抽吸取栓失败后，支架取栓通常是拯救性治疗的首选，这可能是抽吸取栓作为一线治疗方法获得良好再通的关键因素。Nogueira等[30]通过对比3D支架取栓联合抽吸取栓与单纯抽吸取栓安全性与有效性，研究表明两组之间90 d的功能良好(mRS评分0～2分)率无显著性差异(45.3% vs 45.8%，P>0.05)，90 d死亡率也无显著性差异(19.4% vs 26.0%，P>0.05)。2019年，COMPASS[31](Comparison of direct aspiration versus stent retriever as a first approach)研究将270例患者随机分配至直接抽吸取栓组和直接支架取栓组，该非劣效性(non-inferiority)研究表明直接抽吸取栓组90 d的功能良好率(mRS评分0～2分)非劣效于直接支架取栓组(52% vs 67%，Pnon-inferiority=0.0014)。Pavlos等[32]发布了包含血管内治疗的19项研究中2449例患者的荟萃分析，结果表明直接支架取栓组与直接抽吸组之间再通率(mTICI 2b/3)和90 d时的功能良好率(mRS评分0～2分)无显著性差异。直接支架取栓组比直接抽吸组有更高的血管痉挛风险(OR=2.98；95%Cl1.10～8.09)，联合取栓组血管成功再通率(mTICI 2b/3)更高(OR=1.47；95%Cl1.02～2.21)，但蛛网膜下腔出血的风险也增加(OR=4.33；95%Cl1.15～16.32)。可见直接抽吸作为一线治疗是合理的，尽管有时需要联合取栓技术(Solumbra technique)、球囊血管成形术和支架置入术。目前无研究证明选择哪种血管内治疗方法作最佳一线治疗，应充分结合患者可能引起血管闭塞的病理机制、临床特点、影像学特征和其他相关因素等，尽可能使用单一方式达到成功再灌注。

3 存在问题和未来方向

影像学在筛选机械取栓的患者中发挥重要的作用，CT可以排除脑出血，CTA或MRA可以显示大血管闭塞的位置，发病时间大于6 h的AIS患者，灌注成像等多模式影像可筛选合适的患者进行机械取栓。Ghuman等[33]发现血管造影特征可以评估再灌注治疗后脑高灌注综合征风险，即支架置入术后立即行血管造影，2个前哨性征像包括动脉晚期出现静脉早期充盈和在动脉期缺血区出现毛细血管过度充盈，在毛细血管期变得更加浓密，并持续到静脉期，提示动脉扩张到极限以及脑自动调节功能破坏，会增加高灌注的风险，神经科医师和麻醉医师密切配合降压治疗，直到观察造影显示前哨特征消失为止，记录血压值，在术后24 h内血压控制在该值以下，研究中4例出现此特征的患者均未出现神经功能恶化、再灌注综合征和手术相关并发症。这种方法有快速、简便和实用特点，可供神经科医师参考，但未来仍需对大量患者进行队列研究验证这种方法的有效性和临床预后的相关性，此外，机械取栓术是否适用该方法也需要进一步探究。再灌注治疗后的影像学作用仍不确定，术后进行再灌注影像学检查的意义、时间和类型可能难以统一，目前仍存在争议。未来值得探索通过影像学认识再灌注后的病理生理机制和制定出再灌注综合征、出血转化的预防方案。

围手术期的管理是诊疗的重要环节。机械取栓术后脑血流动力学评估也非常重要，包括经颅多普勒超声、脑灌注成像、脑氧合和脑血流自动调节功能等方式，通过评估可能有助于早期发现血流动力学异常的患者和进行有效处理，从而降低高灌注损伤和颅内出血风险[34]。血压管理至关重要，Chang等[35]证实血压极端值和24 h血压变异性可以预测3 m的不良预后，但目前血压管理目标值仍未统一，虽然，2019年AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南指出成功再灌注的患者，维持血压<180/105 mmHg可能是合理的，但围手术期指导管理血压的研究却很少，再灌注后即刻血压的管理值得进一步探索，可能与再灌注程度和梗死体积相关，未来需要进行大量前瞻性临床试验解决这个问题。

颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中常见的病因，急性颅内动脉粥样硬化相关大血管闭塞的血管内治疗疗效仍存争议，Baek等[36]研究证实功能良好率与成功再灌注率相关，因此，有效血管再通可能是影响患者预后的关键因素，而不是闭塞的发病机制。当闭塞部位同时存在严重动脉粥样硬化性狭窄时，术中mTIMI<2b时是否行支架置入术。为了改善临床功能结局，对于超组织窗且出血风险高的患者，是否可以战略性的放弃完美再通，良好功能预后率结果是否相近，有待进一步证实。