银杏叶片联合阿替普酶静脉溶栓对老年急性心肌梗死病人心室重构及斑块稳定性的影响

冯莉莉， 王朝华， 李 贺， 张 臣

急性心肌梗死(AMI)为临床常见急危重症之一，是由于冠状动脉急性闭塞导致血流中断而引起局部心肌的缺血性坏死。据统计调查显示，我国目前已逐渐步入老龄化社会，老年AMI病人所占比重呈增高趋势，且该病具有发病急、病死率较高等特点，已成为直接导致老年人死亡最常见的疾病之一[1]。随着介入治疗和溶栓治疗的迅速发展，发生AMI后病人可及时接受再灌注治疗，其中阿替普酶静脉溶栓操作简单、易于推广，在基层医院较为常用[2]。但治疗后可能遗留不同程度的心脏结构改变及纤维斑块破裂，增加冠状动脉急性事件的多向性效应。中医学认为心气虚损是心脏病变的重要原因，这一现象对于各器官功能衰退的老年人尤为明显，“老年多瘀”是临床常见证候，而活血利水祛湿均是心血管疾病中医治疗的基本方式[3]。银杏叶片是一种中药复方制剂，可起到活血祛瘀、宁心复脉、益气养阴之效，与AMI的部分机制吻合，故被认为对疾病转归具有一定价值[4]。但目前临床尚鲜见银杏叶片联合阿替普酶静脉溶栓对老年AMI病人治疗效果的报道，本研究旨在观察该组合方案对老年AMI病人心室重构及斑块稳定性等的影响，以期为后续治疗奠定实践基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年5月—2019年8月我院诊治的129例AMI病人临床资料，所有入组者均符合世界卫生组织制定的AMI诊断标准，且心电图提示相邻2个或2个以上导联ST段抬高肢体导联>0.1 mV[5]。纳入标准：①无溶栓治疗禁忌证；②年龄≥60岁；③病程在12 h内；④病人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①伴有凝血功能障碍、消化道出血、活动性消化溃疡者；②对银杏叶片过敏或伴有影响药物吸收疾病者；③合并严重免疫系统疾病或恶性肿瘤及其他危重症者；④合并严重肝肾功能障碍者；⑤近3个月内曾接受大手术或发生脑血管意外者。本研究经过医学伦理会批准实施，同时根据随机数字表法将入选对象分为对照组(63例)及治疗组(66例)。治疗组中男39例，女27例；年龄61～82(71.34±8.28)岁；Killip 分级：Ⅰ级8例，Ⅱ级30例，Ⅲ级22例，Ⅳ级6例；病灶部位：前壁梗死33例，前间壁梗死16例，广泛前壁梗死10例，下壁梗死7例。对照组中男37例，女26例；年龄60～81(70.94±8.14)岁；Killip 分级：Ⅰ级7例，Ⅱ级29例，Ⅲ级20例，Ⅳ级7例；病灶部位：前壁梗死30例，前间壁梗死15例，广泛前壁梗死11例，下壁梗死7例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，可继续进行研究。

1.2 方法 入组后两组均给予吸氧、小剂量阿司匹林、调脂药物、控制血压[目标：舒张压<100 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，收缩压<160 mmHg]等常规治疗，同时治疗期间嘱病人进食清淡、低盐、低脂饮食。对照组在常规治疗基础上给予注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批准文号S20160055)治疗，最大剂量为100 mg/d，对症状发作6～12 h者，首次注射10 mg，60 min后注射50 mg，剩余40 mg按每30 min注射10 mg的速度注射完毕；对症状发作<6 h者，首次注射15 mg，30 min后注射50 mg，剩余35 mg在60 min内注射完毕。治疗组在对照组基础上加用银杏叶片(湖南恒生制药股份有限公司，国家准字：Z20053715)口服治疗，1次/日，每次1片，持续治疗4周。治疗期间严密监测心电图变化，积极采取治疗心律失常等并发症。

1.3 观察指标 ①于治疗前后采用彩色多普勒超声心动图测量右心室舒张末期容积(RVEDV)、右心室收缩末期容积(RVESV)、左心室质量指数(LVMI)、左心室重构指数(LVRI)等心室重构参数水平，连续测定3个心动周期取平均值，仪器为绵阳先锋医疗器械有限公司生产。②于治疗前后收集病人晨起空腹外周静脉血2 mL，抗凝处理后低速离心，3 500 r/mim；半径8 cm，取上层血清，并置于-20 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、胱抑素C(Cys C)、核转录因子κB(NF-κB)等心室重构生化指标含量。③于治疗前后，采用上述方法制备血清，并采用ELISA测定血清中组织蛋白酶K(Cat K)、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(Lox-1)、P选择素等斑块稳定性指标含量，标本由我院检验科同一技术人员同次进行检测。④根据文献[6]进行疗效评价。显效：治疗后心绞痛硝酸甘油剂量和发作次数均减少超过80%，静息心电图恢复正常；好转：心电图ST 段回升≥0.05 mV，但未达正常水平，同时心绞痛硝酸甘油剂量和发作次数减少50%～80%；无效：用药后心电图无明显改善，心绞痛硝酸甘油剂量和发作次数减少不足50%。⑤由专职人员观察并记录两组治疗1个月内药物相关不良事件的发生率。

2 结 果

2.1 两组超声心室重构参数比较 治疗前两组RVEDV、RVESV、LVMI、LVRI比较差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗后，两组RVEDV、RVESV、LVMI、LVRI均出现降低，且治疗组较对照组更低(P<0.01)。详见表1。

表1 两组超声心室重构参数比较(±s)

2.2 两组心室重构生化指标比较 治疗前两组FGF23、MMP-9、Cys C、NF-κB比较差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗后，治疗组FGF23、MMP-9、CysC、NF-κB均降低，且治疗组较对照组更低(P<0.05)。详见表2。

表2 两组心室重构生化指标比较(±s)

2.3 两组斑块稳定性指标比较 治疗前两组Cat K、Lox-1、P选择素比较差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗后，两组Cat K、Lox-1、P选择素均降低，且治疗组较对照组更低(P<0.01)。详见表3。

表3 两组斑块稳定性指标比较(±s)

2.4 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为95.45%，对照组为82.54%，组间比较差异有统计学意义(χ2=5.40，P=0.02)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.5 两组不良反应情况比较 在治疗期间，对照组未发现明显不良反应；治疗组有1例病人在用药1周后出现局部丘疹性荨麻疹，予对症处理后症状好转，并未见其他不良反应。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

AMI多由于冠状动脉痉挛及粥样硬化斑块阻塞所致，故及时开通冠状动脉相关梗死病灶，促使冠状动脉血管部分或完全再通是治疗AMI的关键。目前，冠状动脉介入术(PCI)与静脉溶栓是临床治疗AMI的常用方法且疗效确切，其中PCI虽可有效降低病死率，但随着年龄的增长，心脏的退行性变等因素导致行PCI的老年人面临较大的手术风险。多项研究报道，早期AMI病人进行有效溶栓治疗与PCI效果相当，并且可为不能或不愿接受PCI的病人提供安全而有效的方法[7-8]。阿替普酶属组织型纤溶酶原激活剂，现代药理学研究证实，其通过纤维蛋白和氨酸残基的结合，将纤溶酶原激活为纤溶酶，以发挥溶栓作用，同时，该药具有半衰期长、溶栓效率高、血浆清除速度慢等优势[9]。近年来，临床提倡在静脉溶栓基础上联合中医疗法治疗，可明显提高治疗效果并改善病人预后质量。银杏叶片是以中医学理论为指导，采用现代制剂工艺制备而成，具有抗血栓形成、调节脂质代谢、减轻炎性反应以及抑制动脉硬化进程等多重机制的中成药，广泛应用于心血管疾病治疗中。近年来，有研究表明，银杏叶片有可能逆转AMI病人病情[10]。但目前有关银杏叶片联合阿替普酶静脉溶栓后的研究开展较少，且以老年病人作为研究对象的报道更为少见。基于此，本研究将该方案用于老年AMI病人的治疗，以期明确中西医结合治疗对病人病情的优化作用。本研究结果显示，阿替普酶静脉溶栓与银杏叶片联合应用通过不同作用机制发挥协同作用，并有效促进临床症状的改善。

粥样斑块形成是AMI的病理基础，当斑块稳定性下降时，可增加斑块破裂、血栓形成风险，故判断斑块稳定性可直观反映AMI病人病情的严重程度[11]。Lox-1为近年来新发现的血小板激活剂，可与粥样斑块局部泡沫细胞内富含的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)相结合，造成斑块性质改变，从而促使心血管事件发生，形成恶性循环[12]。Cat K是另一类蛋白酶分子，主要存在于纤维帽的平滑肌细胞、巨噬细胞中，其不仅可降解斑块纤维帽中多种成分并降低斑块稳定性，亦能造成颈动脉内中膜增厚、粥样斑块形成，加重病情[13]。P选择素是一类整合素，其作为一种介质，参与脂质沉积和动脉粥样硬化过程，造成急性心脑血管事件发生[14]。本研究比较两组血清中斑块稳定性指标含量的差异，发现该治疗方案能够明显增强粥样斑块稳定性，这是其阻止病情进展的直观证据。

临床研究显示，AMI病人血运重建后伴有心室重构，导致其心室扩大、预后不良。而心室重构与神经体液系统过度激活以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统等密切相关，同时在具体心室重构进展过程中，还存在较多与之关系密切的分子，多种分子的大量异常表达可直接加速病情发展[15]。基质金属蛋白酶(MMP)是目前唯一可以降解细胞外基质的酶类，MMP-9属MMPs家族的重要成员之一，主要功能是降解和重构细胞外基质的动态平衡，急性AMI后MMP-9会明显升高，且与心室不良重构呈正相关。NF-κB大量分布于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞中，能够诱导依赖NF-κB激活的基因转录并与核DNA结合增加，同时亦可激活多种炎性因子并产生级联反应，加速心肌细胞的凋亡。FGF23主要由成骨细胞产生，具有编码蛋白质的能力，故过表达的FGF23可导致左心肥厚、动脉血管硬化、血管内皮功能失衡等。Cys C存在于各种组织的有核细胞和体液中，是一种碱性非糖化蛋白质，可抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性，参与细胞外基质的降解及重构，可有效预测病人心脏功能和心脏结构情况[16]。本研究结果显示，银杏叶片辅助治疗可有效逆转老年AMI病人心室重构过程。

心脏超声为判断心室重构的金标准，是唯一能动态显示心腔内结构、心脏搏动和血液流动的检测手段，其相关参数水平可准确判断疾病严重程度并预测病人的治疗结局[17]。有研究指出，彩色多普勒超声是心脏生理学、病理学研究提供的一种检查方法，具有相对准确、客观等特点，其中左心室容积能直观评价左心室形态学改变，随着心肌肥厚出现，LVRI、LVMI水平明显升高，故常作为临床判断心力衰竭病人预后情况的预测指标[18]。当肥厚心肌的收缩及舒张能力减弱时，则可出现RVESV、RVEDV升高。本研究对129例老年AMI病人进行彩色多普勒超声心动图测量发现，银杏叶片辅助治疗可直接减轻老年AMI病人的心室重构程度。由于老年人群普遍存在肝肾功能减退、药物代谢能力下降等现象[19]，故在用药中应时刻关注安全性和依从性。本研究中，研究组仅于治疗1周后出现局部丘疹性荨麻疹，这也证实了当临床需提高整体治疗效果时，优先选择联合用药，而不是增加溶栓药物剂量的又一依据。

银杏叶片与阿替普酶静脉溶栓联合应用可明显下调老年AMI病人斑块稳定性指标，且能够有效抑制心室重构进程，临床疗效较好，安全性较高。然而，本研究仅进行了短期观察，可能对结果可信度造成一定影响，有待今后开展中长期疗效的大样本观察加以证实。