葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭疗效与安全性的Meta分析

乔利杰，李 彬，朱明军，王新陆，于 瑞，郝轩轩，卫靖靖，马 腾

心力衰竭是指由多种原因引起的心脏结构改变、功能异常致使心室充盈受损、射血能力下降等一系列复杂的临床综合征。据《中国心血管病报告2018》显示，目前我国心力衰竭患病人数高达450万人，且发病率呈逐年上升趋势[1]。心力衰竭病人面对的往往是频繁的住院治疗、高额的医疗费用及缩短的预期寿命，给病人身心造成了极大的负担[2]。如何有效防治心力衰竭，提高病人生存质量，成为科研及临床亟待解决的难题。现代医学治疗心力衰竭以改善血流动力学，阻断神经内分泌系统过度激活，调节代谢，延缓心肌重构为主，但使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等药物，容易造成用药抵抗[3]，且在此基础上加用其他西药无法提高临床疗效。随着大量研究的开展，发现中医药在治疗心力衰竭方面具有多靶点、多途径的独特优势，可提高临床疗效及安全性，已成为一种新思路、新趋势。葶苈大枣泻肺汤是治疗心力衰竭的有效、常用方剂，已有多项试验报道了其治疗心力衰竭的临床疗效，但文献质量普遍较差，样本量不足，缺乏系统性评价。因此，本研究通过对所有应用葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭的临床随机对照试验(RCT)研究进行Meta分析，对其临床疗效与安全性进行质量评价，为扩大临床使用范围提供有力的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭的RCT(单盲、双盲均可)；②研究对象不限年龄、性别、民族，符合心力衰竭诊断标准，按照美国纽约心脏病协会 (NYHA)心功能分级，心功能为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，因各种原因导致心力衰竭的病人；③研究中，对照组为常规治疗，试验组在对照组基础上加用葶苈大枣泻肺汤加减；④提供可测的结局指标为临床疗效、心功能疗效、左室射血分数、不良反应发生率等。

1.1.2 排除标准 重复发表者；对照设计不符合要求者；数据不完整或有误者；尚未公开发表者。

1.2 文献检索 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WangFang)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、Web of Science、 Cochrane Library 6个电子数据库，检索时间自建库至2019年5月1日，所有应用葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭的RCT，严格根据纳入与排除标准进行筛选，应用Review Manager 5.3软件对合格文献进行Meta分析。中文检索词为：“葶苈大枣泻肺汤”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”，英文检索词为：“Tingli Dazao Xiefeitang”“heart failure”“HF”“cardiac failure”。根据各数据库的不同情况，采用主题词联合关键词、自由词进行综合检索。

1.3 文献筛选与信息提取 根据文献纳入与排除标准，由两名研究员单独阅读标题及摘要，初步筛除不符合要求的文献后，阅读文献全文，筛选出符合要求的文献，并进行信息提取及交叉核对，制成文献信息提取表。如遇分歧，再由第三人协助裁定。提取文献信息包括作者及发表年份、研究对象、干预措施、疗程及观察指标等。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册 5.1.0版，采用Cochrane风险偏倚评估工具，对所纳入的文献进行质量评价。评价内容包括：随机序列的产生；分配隐秘；实施盲法；结局数据的完整性；选择性报告；其他偏倚。

1.5 文献质量评分 应用改良后的Jadad量表[4]对合格文献进行质量评分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.6 统计学处理 应用Review Manger 5.3软件进行数据分析。二分类变量以比值比(odds ratio， OR)进行分析，连续性变量以均方差(mean difference， MD)进行分析。各效应量均采用95%置信区间(confidence interval， CI)表示。用I2与Q统计量评价异质性大小。若I2≤50%、P>0.1，认为研究间异质性较小，则选用固定效应模型；若I2>50%、P≤0.1，认为研究间异质性较大，首先分析导致异质性的原因，选用随机效应模型进行分析。若数据无法合并则采用描述性分析。若某项指标研究文献超过10篇，可通过漏斗图分析数据是否存在偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索数据库，共获得文献217篇，均为中文文献，去除重复后获得文献67篇，经阅读题目、摘要初筛及阅读全文复筛后，最终获得合格文献6篇[5-10]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 本研究共纳入文献6篇[5-10]，总计472例，其中试验组236例，对照组236例。对6篇文献进行Jadad评分，均为低质量文献。详见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

(续表)

2.3 文献质量评价 本研究文献均提及随机分组，但未对随机分组方式进行具体描述；所有研究均对试验组、对照组的干预措施及结局指标进行了具体介绍，有1项[10]研究存在病人脱落情况，但未明确描述脱落原因。所有文献均未提及分配隐藏方式、是否实施盲法，均因信息不全，无法判断有无其他偏倚。纳入研究偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入文献偏倚风险评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 共有5项[5-7，9-10]研究对临床疗效进行了评价，纳入病人392例，其中试验组196例，对照组196例。结果显示：纳入研究间统计学异质性较小(P=0.25，I2=26%)，故采用固定效应模型进行分析，Meta分析显示：OR=2.53，95%Cl(1.37，4.66)，P=0.003，详见图3。提示与对照组治疗方案相比，葶苈大枣泻肺汤加减治疗可提高心力衰竭临床疗效。

图3 两组临床疗效比较的森林图

2.4.2 心功能疗效 共有2项[5，8]研究对心功能疗效进行了评价，纳入病人160例，试验组80例，对照组80例。结果显示：纳入研究间统计学异质性可接受(P=0.48，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析，Meta分析表明：OR=3.17，95%Cl(1.09，9.25)，P=0.03。详见图4。提示与对照组治疗方案相比，葶苈大枣泻肺汤加减治疗可改善心力衰竭病人的心功能。

图4 两组心功能疗效比较的森林图

2.4.3 左室射血分数 共有2项[5-6]研究对左室射血分数进行了评价，纳入病人150例，其中试验组75例，对照组75例。结果显示：纳入研究间统计学异质性较大(P=0.07，I2=70%)，这可能与干预措施、观察疗程的长短、检测方法的不同以及纳入的样本量不足有关。采用随机效应模型合并分析后，Meta分析显示：MD=2.06，95%Cl(-2.49，6.61)，P=0.37。详见图5。提示与对照组治疗方案相比，葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭病人，左室射血分数差异无统计学意义。

图5 两组左室射血分数比较的森林图

2.4.4 不良反应发生率 共2项[6，9]研究提及不良反应，纳入病人150例，其中试验组75例，对照组75例。结果显示：纳入研究间统计学异质性较高(P=0.11，I2=61%)，考虑与导致心力衰竭的基础疾病不同、观察疗程的长短、指标检测方法不同以及样本量不足有关。采用随机效应模型合并分析后，Meta分析显示：OR=0.53，95%Cl(0.13，2.10)，P=0.37。详见图6。提示与对照组治疗方案相比，葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭病人，不良反应发生率差异无统计学意义。

图6 两组不良反应发生率比较的森林图

3 讨 论

中医学古籍中并无现代医学所述心力衰竭病名的明确记载，而将其归属于“心悸”“心水”“心痹”“喘证”“水肿”“痰饮”等范畴[11]。多因饮食不节，情志失调，劳逸失度，年老体弱，外邪侵袭所致，病位在心，涉及肺、肝、脾、肾等脏。发病以心气虚为主，气虚无以推动血液运行，血不利则为水，血瘀、痰浊、水湿随之而生，久之心阳、心阴虚衰，发为心衰之证[12]。气虚血瘀贯穿了心力衰竭病情始终，痰饮水停则是其最终产物[13]，故治疗心力衰竭可采用益气活血、泻肺利水之法，并已广泛用于临床中。高涛等[14]对益气温阳活血利水中药联合西药治疗慢性心力衰竭的有效性及安全性进行质量评价研究显示，补气利水活血类中药可明显改善心力衰竭病人中医证候疗效及心功能疗效，提高左室射血分数，降低N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。王巍等[15]观察了泻肺利水合剂干预气虚水饮内停型心力衰竭病人，临床疗效优于对照组。

葶苈大枣泻肺汤原方由葶苈子、大枣两味药组成，具有泻肺行水、下气平喘之效，可见于张仲景《金匮要略》载：“支饮不得息，葶苈大枣泻肺汤主之”“肺痈，喘不得卧，葶苈大枣泻肺汤主之”，用于治疗支饮或肺痈中邪实气闭、喘不得卧等症[16]。葶苈大枣泻肺汤是治疗心力衰竭的经典方剂。现代药理研究表明葶苈子及其提取物具有强心、利尿、改善微循环、抑制心室重构、保护心肌细胞等作用[17-18]，这与中医治疗心力衰竭以益气活血利水为则基本相符。牟德华等[19]研究表明大枣中的环磷酸腺苷可改善心肌缺氧、扩张冠状动脉、增强心肌收缩力、增加心排血量。目前已有多项研究证明葶苈大枣泻肺汤治疗心力衰竭的有效性。王鑫等[20]将慢性心力衰竭病人随机分为两组，对照组给予西药常规治疗，试验组在对照组治疗基础上加用真武汤联合葶苈大枣泻肺汤，治疗4周，结果显示两组临床疗效有效率、左室射血分数、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平均有改善，试验组疗效优于对照组。此类临床报道虽多，但文献质量参差不齐，所述观点难以具有代表性及说服力。本Meta分析研究对所有应用葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭的文献进行评价，对增强治疗心力衰竭有效性及安全性的说服力至关重要。

本研究共纳入6篇文献，结果显示，与对照组相比，在基础治疗上加用葶苈大枣泻肺汤加减更能提高临床疗效，改善心功能，但对左室射血分数及不良反应发生率改善情况仍需进一步探讨。本研究存在局限性：①葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭的RCT数量有限，且均为中文文献，样本量小，文献质量较差，导致研究结果整体说服力下降。②所有文献均有不同程度的信息缺失，如随机分组方式、盲法的实施、人员脱落情况等，使分析结果可能存在偏倚。③由于本研究未限定引起心力衰竭的具体原因，受试者年龄、干预措施及合并疾病的不同，可能造成临床异质性较大。

虽然本研究局限性较大，但仍对临床选用葶苈大枣泻肺汤加减治疗心力衰竭具有一定的参考价值。在今后的研究中，应尽量开展大样本、多中心、前瞻性的随机双盲临床对照试验来验证结果，提高原始研究质量，保证数据的完整性，为中医药防治心力衰竭提供强有力的循证依据。