经颅直流电刺激联合盐酸舍曲林对老年抑郁症患者的疗效、认知功能及血清脑源性神经营养因子水平的影响

武文珺，孙思斯，王化宁，蔡敏

约2/3老年抑郁症患者合并认知功能损害，即使经过半年的有效抗抑郁治疗后，多数老年抑郁症患者仍然存在符合诊断标准的轻度认知功能损伤[1]；提示认知损伤与抑郁症严重程度、病程无关。也有研究发现，经过充足的抗抑郁治疗后，老年抑郁症患者的注意和执行等方面的认知功能可以得到改善，但是会有一定程度的残留[2]。经颅直流电刺激(tDCS)是近几年发展的一种无创性脑皮质刺激方法，与传统的物理治疗方法如深部脑刺激、经颅磁刺激相比，无论是对于健康人群还是精神障碍患者不良反应非常小，治疗后头痛、恶心及失眠的发生率很低[3]。目前国内外已将tDCS作为单独或者辅助抗抑郁药的方式治疗抑郁症，且安全、有效；临床证据提示tDCS联合抗抑郁药治疗抑郁症疗效往往比单药治疗更佳，且对抑郁症患者的认知功能也有改善作用[4]。

经西京医院医学伦理委员会审批，本研究应用tDCS联合盐酸舍曲林治疗老年抑郁症患者，评估其临床疗效、不良反应以及对认知功能和血清脑源性神经营养因子水平(BDNF)的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年12月至2018年12月间就诊于第四军医大学西京医院心身科门诊或住院的年龄60～68周岁的抑郁症患者62例，入组者均经过高年资医师进行结构式访谈。入组标准：符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)抑郁症诊断标准；17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)>17分；既往无躁狂或者轻躁狂发作；右利手；能够理解本研究所用的问卷。排除标准：入组前2周内使用抗抑郁药、抗精神病药或治疗前1个月曾接受重复经颅磁刺激等物理治疗；患有严重的躯体疾病、癫痫或其他脑器质性疾病史；有精神活性物质接触史或其他精神疾病史；严重自杀倾向。患者及家属均对本研究知情并签署纸质版知情同意书。

用随机数字表法将患者分为tDCS组和伪tDCS组；终点共58例患者完成治疗及随访。其中tDCS组：男16例，女14例，平均病程(21.4±3.8)个月，平均年龄(64.7±6.8)岁。伪tDCS组：男13例，女15例；平均病程(22.3±4.1)个月，平均年龄(64.0±7.9)岁。两组性别、年龄及病程比较差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.2 tDCS治疗方法 采用IS200型智能电刺激仪于安静房间中完成，以左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC)作为阳性刺激点(以国际脑电图系统F3、F4区域作为标准，选顶中央Cz点前8 cm、旁开6 cm为刺激区域)，阴性刺激点选取右侧眶额上去。电极片面积为5 cm×5 cm，电流强度为2 mA。为保证电极与皮肤的充分接触，每次治疗前以生理盐水浸润海绵垫。第1～2周tDCS治疗每日1次、30 min/次，5次/周；第3～4周的治疗为1次/周，全程共12次。伪tDCS组的刺激部位、电极放置以及刺激参数与tDCS组完全一致，仅每次刺激40 s。仪器操作者知晓分组情况，但患者、临床评估者不知晓。

1.2.3 临床评估量表测评 由两名精神科主治医师独立完成；其组内相关系数(ICC)为0.92～0.95，一致性较高。①HAMD-17评估：分别在治疗前和治疗后的第1、2、4周末进行。以HAMD减分率评定疗效：减分率>75%或总分≤7分为痊愈；50%～74%为显效；25%～49%为进步；<25%为无效；总有效率=(痊愈+显效+进步)/总例数×100%。②治疗中出现的症状量表(TESS)：在治疗结束时完成测评，用于评定药物安全性。

1.2.4 认知功能评估 分别于治疗前后进行认知功能评估。①数字广度测验(DST)：用于评定患者的注意与短时记忆，该方法简便快速且不会受到被试受教育程度影响。具体方法：测评时由电脑以一定速度播放一串数列，要求受试者听到后以相同/相反顺序进行复述，若一次通过则进入下一轮并增加数列数字个数；若连续两次无法通过则测试结束。

②威斯康星卡片分类测试(WCST)：该项测试主要用于评定被试的额叶执行功能即抽象概括、工作记忆、认知转移以及注意力等。所评估的参数包括：完成的总分类数、总错误数、持续错误数、非持续错误数。其中第一项越多越好，而其余的则越少越好。本研究需要记录完成测试的总应答数、完成分类数、正确应答数、错误应答数和持续错误数5项数据。

1.2.5 血清BDNF水平测定 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用抗凝管收集、离心后采用酶联免疫吸附技术(ELISA，试剂盒购自碧云天)进行测定。

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMD评分及疗效比较 治疗前两组HAMD评分差异无统计学意义，治疗后两组HAMD评分均逐渐下降，治疗第2周后均明显低于治疗前，且tDCS组HAMD评分明显低于伪tDCS组(P均<0.05)。两组疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.183,P>0.05)。见表1，见表2。

表1 两组治疗前后HAMD评分比较

表2 两组疗效比较(例数,%)

2.2 两组不良反应比较 治疗过程中，tDCS组出现不良反应13例(43.3%)，主要为恶心、乏力、口干、呕吐、腹泻；伪tDCS组为12例(2.9%)，主要为紧张、失眠、焦虑、恶心、便秘。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.715，P>0.05)。上述不良反应均在治疗早期出现，患者报告可耐受、未进行特殊处置，随着治疗过程的进行逐渐减轻或消失。治疗前后两组患者血常规、肝肾功、电解质以及心电图检测结果未发现明显异常。

2.3 治疗前后两组认知功能比较 ①DST：治疗前两组评分差异无统计学意义；治疗后，tDCS组正序、逆序得分及总分、伪tDCS组逆序得分及总分明显高于治疗前(P均<0.05)；且tDCS组正序评分及总分明显高于伪tDCS组(P均<0.05)。

②WCST：治疗前两组评分差异无统计学意义；治疗后，tDCS组错误应答数明显低于治疗前，总应答数、正确应答数、完成分类数明显高于治疗前(P均<0.05)，伪tDCS组总应答数、持续错误数明显高于治疗前，正确应答数明显低于治疗前(P均<0.05)。两组治疗后对比总应答数、错误应答数及持续错误数差异有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后DST及WCST评分比较

2.4 两组血清BDNF水平比较 治疗前tDCS组血清BDNF水平为(5.9±0.7)μg/L，伪tDCS组为(6.1±0.9)μg/L，两组差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组BDNF水平均较治疗前明显升高，且tDCS组明显高于伪tDCS组[(10.4±1.0)μg/L vs(8.2±0.9)μg/L](P均<0.05)。

3 讨论

国内外抑郁障碍防治指南都推荐老年抑郁症患者首选5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗[5]。舍曲林的临床治疗效果明确且安全性高，是老年抑郁症患者抗抑郁治疗的首选药物之一。本研究发现，虽然两组临床疗效没有差异，但治疗后tDCS组HAMD评分明显低于伪tDCS组，且两组不良反应类似；提示tDCS增加了药物的起效速度且无更多的不良反应。

认知功能指中枢神经系统对信息进行加工、处理的能力；研究提示执行功能损害、注意缺陷是抑郁症患者最为突出的认知功能损害特征，也是影响其社会功能恢复的重要原因[6]。前额叶、边缘系统都是完成情感加工、认知决策的重要部位。因此，通过刺激额叶皮质改善老年抑郁症患者认知功能以帮助其恢复社会功能、提高生活质量。tDCS为一种费用低、易操作、不良反应少的非侵入式物理治疗技术，是一种具有良好前景的抑郁症治疗手段[7]。有研究证实tDCS能够改善包括记忆、执行功能以及注意力缺陷等多个方面的抑郁相关的认知功能损害[8-9]。本研究发现，tDCS组患者治疗后认知功能改善明显优于伪tDCS组，其中两组DST评分提示tDCS组患者的工作记忆和持续注意能力改善更佳；说明tDCS联合药物治疗后患者的认知加工能力得到了更明显的改善。目前普遍认为tDCS缓解抑郁症状、改善认知功能的作用可能与其对前额叶功能的调控、改善大脑皮质神经元的突触可塑性以及修复皮质-纹状体、丘脑-皮质环路神经网络连接有关[10]。

血清BDNF是与认知功能密切相关的神经营养因子。既往的动物实验发现，tDCS治疗能够增加绝经后大鼠脑区BDNF水平，缓解机械痛感[11]。而且一些随机对照的临床试验也发现，无论是tDCS联合艾司西酞普兰还是舍曲林都能够增加血清BDNF的水平[12-13]。本研究发现，两组患者治疗后血清BDNF水平均较治疗前明显提高，且tDCS组治疗后血清BDNF水平明显高于伪tDCS组；提示tDCS组认知功能的改善可能与tDCS联合舍曲林治疗进一步增加了血清BDNF水平有关[14]。

综上所述，舍曲林联合tDCS治疗老年抑郁症除了能缩短舍曲林起效时间外，还能够改善患者的认知功能。但是本研究同样存在样本量较少、观察时间窗过短等不足，因此还需要后续更深入的研究来进一步探讨tDCS与抑郁障碍认知功能改善的关联及其背后的作用机制。