糖尿病肾病的机制与治疗研究综述

鲍玉昆 徐勤

【摘要】近年来，糖尿病（diabetes mellitus， DM）的发病率明显上升，已经成为肿瘤和心脑血管疾病之外对人们健康产生严重威胁的一大慢性非传染疾病。作为糖尿病严重并发症的糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），是引起终末期肾衰竭（End stage renal disease，ESRD）的主要原因。虽然关于DN的研究很多，但其发病机制尚不清楚，因此探讨其发病机制以及治疗方法具有重要的意义。本文就糖尿病肾病的发病机制以及治疗方法的最新研究进展进行了综述，以期能够为DN的治疗提供参考依据。

【关键词】糖尿病肾病;发病机制;临床治疗

基金项目：2020年广西科技厅重点研发计划（2019AB27049）

据报道，截止到2019年，全世界约有4.63亿人患有糖尿病。糖尿病肾病是由糖尿病引起的一种严重的微血管并发症，是一种常见的代谢性、循环性的全身系统疾病，如不及时治疗，最终会导致终末期肾病，肾衰竭，对肾脏造成不可逆的损伤，最终形成糖尿病肾病，其发病率和危害仅次于肾小球肾炎。DN的发病机制复杂，经过多年的临床研究，现在普遍认为DN的形成是由于糖脂代谢异常，蛋白激酶C的激活，氧化应激反应，炎症反应等几个途径。因此，探讨DN的发病机理和寻找有效的防治方法一直是糖尿病研究领域的热点方向，该文仅对糖尿病肾病的发病机理和临床治疗进展进行综述，以期指导临床用药。

1.糖尿病肾病的发病机制

1.1糖代谢异常

1.1.1糖基化终末产物产生

糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的出现是由于糖尿病患者胰岛素分泌不足导致的血液中血糖浓度一直维持较高水平导致葡萄糖与血液中的蛋白等大分子物质的游离氨基与葡萄糖等还原糖的醛基发生的缩合、重排等复杂的化学反应，最终形成的稳定化合物-AGEs。在糖尿病过程中AGEs诱导的肾损伤与血糖水平无关，这表明控制糖尿病患者的高血糖几乎不能阻止AGEs诱导的肾结构和功能损伤。糖尿病肾脏的免疫组化研究显示，在所有肾小球结构中都存在AGEs，包括肾小球、肾小管、血管和肾间质。

1.1.2醛糖还原酶激活

醛糖还原酶抑制剂的生成速率和机体的血糖浓度存在着明显的关联;人身体中的醛糖还原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇通路的开关，在正常的生理条件下，AR与葡萄糖结合率很低，多元醇通路处于关闭状态。而糖尿病患者长期高血糖状态可以激活AR，造成体内山梨醇的增多，引起细胞内肌醇浓度下降，使机体的氧化能力增提，干扰细胞正常的代谢。

1.2肾血流动力改变

1.2.1肾小球过滤增加

在糖尿病的早期阶段，肾小球高滤过就可能在患者的机体中出现，有资料显示，在早期糖尿病患者中，有10%～17%的患者存在肾小球滤过率增加的情况。通过应用微穿刺技术，对大量不同类型的糖尿病肾病模型开展穿刺，探究肾内血流动力学改变情况，最终结果显示导致糖尿病肾病患者肾小球滤过率得以增加的主要原因为肾内血管阻力，从而使得單个肾单位血浆流量得以增加所致。

1.2.2蛋白激酶C（PKC）激活

蛋白激酶C是体内一组重要的蛋白激酶，广泛存在于人体的细胞、组织和器官中，参与细胞增值、分化、信号传递等。糖尿病患者的持续高血糖使组织细胞中的二酯酰甘油（DAG）增加，使蛋白激酶C被激活，血管扩张，肾脏血流增加，肾小球通透性增高，导致早期DN。

1.3氧化应激

众多证据表明，糖尿病微血管等并发症的常见原因为机体氧化应激反应增强所致。氧化应激引起活性分子如活性氧族（reactive oxygen species，ROS）生成过多，使过氧化亚硝酸盐的合成不断增加，影响机体的正常清除能力，加快损伤线粒体DNA，从而使糖尿病微血管并发症加重。ROS激活同时参与糖尿病微血管病发展的信号传导途径，并促进炎症因子、促炎症因子及黏附因子的基因表达，加速肾损。

1.4炎症反应

DN的发病因素主要为慢性炎性反应的生成及免疫反应的激活。炎症病变的发生，致炎因子的不断增加，将加重慢性炎症的进展。目前研究发现与DN相关的炎症因子有白介素类、趋化因子、肿瘤坏死因子α等。而白细胞介素6会影响肾小球基底膜的增厚，肿瘤坏死因子α使肾小球上皮细胞及系膜细胞的损伤加重，加速其过氧化物的产生，从而使肾小球毛细血管壁屏障功能受到影响。在体内调节系统中，炎症的产生与信号转导元件中起主要调节作用的基因密不可分，增加肾小球滤过率，从而参与DN炎症进程。

2.糖尿病肾病的治疗方法

2.1改善糖代谢

2.1.1抑制AGEs产生与作用

对糖尿病肾病患者而言，糖基化终末产物（AGEs）在体内的产生与增多是其糖代谢问题的主要原因，因此针对AGEs的产生路径与作用路径进行抑制，是目前改善糖尿病肾病糖代谢异常的主要研究方向。DN患者AGEs的产生主要与体内血糖浓度有关，Wu[11]研究了熊果酸（UA）和依那普利嗪（EM）联用对DN的治疗效果，UA和EM联合使用，可以有效地降低血糖，减少AGEs的产生，并且抑制TGF-β1/SMAD/MAPK信号通路，进而达到减轻糖尿病肾病患者的炎症、氧化应激和肾纤维化的发展，同时，UA可以减少尿路感染的副作用，减轻DN引起的肾脏损害。

2.2降低细胞膜PKC活性

在糖尿病患者中，高糖促进了PKC/NF-κB通路的激活，导致过量的葡萄糖会引发氧化应激，这也会导致糖尿病患者PKC的高表达，进而引发DN。Dusabimana 等观察腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）治疗对糖尿病大鼠肾脏的保护作用的研究中，提示可能通过增加糖尿病大鼠肾组织中AMPK活性，抑制mTOR信号通路，缓解基质沉积，对糖尿病大鼠肾脏起保护作用。

2.3增强抗氧化因子的表达

AGE受体（RAGE）与其配体的结合会引起肾脏中的氧化应激。然而，RAGE的激活引起了不同的细胞内信号通路的激活。在DN中，AGEs/RAGE相互作用诱导氧化应激反应发生，从而迫使相关的糖尿病并发症发生。在AGEs的代谢酶中，乙二醛酶1酶（GLO1）是乙二醛酶解毒系统的主要成分，GLO1的表达可减弱糖尿病大鼠中高糖素诱导的AGEs形成和氧化应激，并改善蛋白尿。GLO1是抗DN氧化应激的主要保护因子。Eisa 通过研究发现异硫氰酸苯乙酯（PEITC）可降低糖尿病大鼠肾脏中的AGE/RAGE水平。同时，肾脏GLO1表达增加，这意味着PEITC可以通过增强GLO1，进而抑制AGE/RAGE通路，来减缓DN的进展。

2.4抑制炎症反应信号通路

在DN的进展过程中，持续出现肾炎症和纤维化，最终会导致肾出现不可逆损伤。在这个过程中，多种信号通路参与了DN患者肾脏炎症病理过程。其中，TGF-β1介导的Smad信号通路是导致糖尿病肾病的一个具有代表性的信号通路。TGF-β1在各种肾脏驻留细胞中大量表达，并膨胀炎症细胞以调节许多信号通路，包括Smad依赖和Smad非依赖的信号。Smad3敲除小鼠或Smad3抑制剂可减轻糖尿病小鼠的肾纤维化和炎症，所以抑制TGF-β1/Smad3信号通路是减少糖尿病肾病患者肾脏炎症和模糊的关键治疗方法。Wu[17]提出补阳还五汤可通过抑制TGF-β1/Smad3和NF-κB信号通路，恢复肾Smad7的表达，从而减轻STZ诱导的糖尿病肾小鼠的炎症。

3.结语

DN是糖尿病主要的并发症之一，糖脂代谢异常，氧化应激，炎症，学流动异常都可导致DN的发生。DN虽然不能被完全治愈，但是目前涌现越来越多针对DN的新药，为糖尿病肾病患者展现出了良好的前景。希望以后可以针对DN的发病机制，寻找更多、更有效的靶向药物，使DN患者彻底的康复。

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作者简介：鲍玉昆：1996.01.30，男，汉族，宁夏中卫，硕士研究生，糖尿病肾病