高压氧辅助治疗对原发性帕金森病患者非运动症状及氧化应激的影响

王罗军，冯小芳，杜洵昊，黄立宏

帕金森病(parkinson diseases,PD)又名震颤麻痹，是一种进展型神经退行性疾病，也是一种常见于老年人的神经系统变性运动障碍疾病[1-3]。流行病学证据指出，我国65岁以上人群PD的发病率为1.7%，PD起病隐匿，病程漫长[4-5]。随着症状体征逐渐加重，PD患者生活能力逐步下降[6]。研究指出，PD患者发病后1～4年的致残率为25%，5～9年的残疾率高于60%，10年以上PD患者的残疾率高于80%，所以PD是中老年常见的致残疾病之一[6]。目前治疗PD以药物为主，但存在许多弊端。高压氧(HBO)作为一种物理治疗方法，被广泛应用于多种神经系统疾病。本研究选取无严重痴呆的原发性PD患者进行前瞻性试验，分析HBO辅助治疗对原发性PD患者非运动症状及氧化应激的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年1月上海市静安区闸北中心医院神经内科收治的无严重痴呆的原发性PD患者80例，采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，每组40例。治疗组男24例，女16例；年龄(67.7±4.3)岁；病程(5.8±1.9)年。对照组男22例，女18例；年龄(66.9±3.4)岁；病程(5.6±1.4)年。2组基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)符合英国脑库PD的诊断标准和2016年中国PD的诊断标准；(2)符合2015年国际运动障碍协会PD的诊断标准；(3)无HBO治疗禁忌证。排除标准：(1)严重的心脑血管疾病患者；(2)严重的认知障碍患者；(3)严重的精神疾病患者；(4)合并严重心、肝、肾等脏器功能衰竭患者；(5)其他的严重合并症患者；(6)出现HBO并发症，不能接受进一步治疗患者；(7)治疗过程中发生其他意外情况，不能坚持治疗患者。

1.3 治疗方法 对照组给予常规药物治疗，即多巴丝肼片250～750 mg口服，每天3次，根据患者病情确定具体剂量。治疗组在对照组治疗的基础上使用大型医用空气加压高压氧舱治疗，治疗压力为0.2 mPa，升压15 min，稳压吸纯氧80 min，中间休息2次，每次5 min，减压20 min。治疗时间共105 min，每天1次，每月治疗10次，连续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)比较2组患者治疗前后统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分、帕金森病非运动症状评定量表(NMSQ)评分、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分、帕金森病睡眠量表(PDSS)评分及简易精神状态检查量表(MMSE)评分；UPDRS、NMSQ及HAMD评分越低越好；PDSS及MMSE评分越高越好。(2)检测2组患者治疗前后的氧化应激指标：血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽—过氧化物酶(GSH-PX)。

2 结 果

2.1 治疗前后UPDRS、NMSQ、HAMD、PDSS及MMSE评分比较 治疗前，2组UPDRS、NMSQ、HAMD、PDSS及MMSE评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组UPDRS、NMSQ及HAMD评分低于治疗前，PDSS、MMSE评分均高于治疗前，且治疗组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，2组MDA、SOD及GSH-PX水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组MDA水平均低于治疗前，SOD及GSH-PX水平均高于治疗前，且治疗组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后UPDRS、NMSQ、HAMD、PDSS及MMSE评分比较分)

表2 2组治疗前后氧化应激指标比较

3 讨 论

PD作为一种慢性中枢系统变性疾病，致病因素至今仍未明确[7]。研究指出，PD的病理改变集中于中脑黑质致密部的多巴胺能(DA)神经元处，部分DA神经元细胞死亡和残存的DA神经元细胞质内出现嗜酸性路易小体[8]。DA神经元细胞的缺失导致DA合成下降，引发PD患者的运动型症状，而DA-乙酰胆碱动态失衡所致的乙酰胆碱含量上升也可能是PD患者运动型及非运动型症状出现的因素之一[9]。临床研究发现，PD患者出现临床症状时，其脑内DA神经元的存活量一般不足原先的50%[10]。另外，国内外学者相继指出，DA神经元的变性缺失也会导致线粒体功能障碍、钙离子超载和铁离子堆积，并且伴随免疫反应和炎性反应，从而促进机体氧化应激反应，加速PD进程[11]。研究指出，PD患者不仅NADH脱氧酶活性降低，氧化应激指标(MDA、SOD、GSH-PX等)也大幅度上升或下降[12]。

PD患者不仅会出现运动型症状，也会患有非运动型症状。运动型症状以静止性震颤、运动迟缓、姿势平衡障碍、运动迟缓及一侧肢体肌肉僵直等症状为主；非运动型症状则分为4个种类：神经精神症状、自主神经功能障碍、睡眠障碍及感觉异常[13]。根据病理，PD分为4阶段：运动前期1、运动前期2、运动前期3和运动期4。不同于运动症状，非运动症状贯穿PD的任何时期，如运动前期PD患者出现嗅觉减退、抑郁和自主神经功能紊乱等[14]。据统计，40%～70%的PD患者有认知功能障碍，并且20%左右的患者在PD晚期出现痴呆。研究指出，在PD的早期阶段和应用DA类药物治疗前，非运动型症状对PD患者日常生活质量的影响远大于运动型症状，增加护理负担的同时使患者身心同时产生负面影响，从而缩短患者的寿命。另外，神经精神症状促进恶化PD患者的神经运动症状，使患者的治疗方案复杂化，从而影响患者的生活质量[8]。目前治疗PD以药物为主，但存在许多弊端。(1)HBO治疗药物只能改善PD患者部分运动及非运动症状，无法停止甚至延缓病程进展。(2)长期药物治疗产生诸多不良反应，如长期采取DA替代疗法加速DA神经元的变性，加重PD患者的运动性症状和包括肢体水肿、尿急、尿频、失禁在内的非运动型症状[15]。虽然有不少应用脑立体定向术或脑内移植(络氨酸羟化酶基团结合脑源性神经营养因子基因)临床成功的案例，但临床广泛应用仍受到诸多条件限制，所以临床上急需新型的PD治疗方案，而可延缓PD进程的方案尤为重要[7-9]。HBO作为一种物理治疗手段，被广泛应用于多种神经系统疾病。1990年NERETIN等在研究中指出药物联合HBO治疗可增强PD的治疗效果后，国内外科学家发现不断发现HBO联合药物、水疗、康复及针灸可减轻患者的PD症状(包含运动型和非运动型症状)，甚至可增强脑立体定向术的疗效，减少并发症和PD复发[8-10]。

近年来，不少国内外研究发现，HBO联合其他方法治疗可缓解PD患者的症状，减少患者体内的氧化应激反应，延缓进程。孙龙军[1]采用HBO联合药物的治疗方案，改善了PD患者的吞咽功能障碍。钱浩等[4]应用HBO联合多巴丝肼的治疗方案，发现HBO可协助改善PD患者的运动症状，并且可减轻患者的睡眠障碍。本研究中也发现HBO联合多巴丝肼可改善PD患者的非运动症状。

基于诸多动物及临床研究结果，存在多种因素致使HBO改善PD患者非运动症状及减轻氧化应激反应。(1)HBO暴露提高了血液的含氧量，从而提高血样张力，加快脑血流速度和脑血流量代偿性，使血氧弥散速度和范围增加，最终帮助缺氧的DA神经元细胞功能恢复[1]。(2)研究报道称，相较于不在HBO环境时，变性纹状体黑质的葡萄糖代谢率在HBO的环境下明显提高，从而证明HBO可能通过提高葡萄糖代谢率协助变性脑组织恢复[11]。(3)HBO可通过兴奋交感—肾上腺髓质系统，增加肾上腺素及DA的分泌，缓解患者的临床症状[11]。研究证明，HBO可抑制PD患者的氧化应激反应的原因是其可通过提高线粒体ATP酶和抗氧化酶的活性，提高电子传递过程，降低自由基含量，增加细胞能量供应，并且抑制星形细胞的增生，从而减少炎性反应，保护DA神经元，延缓PD进程[11]。动物实验表明，HBO存在通过促进中脑黑质Bax基因及抑制Bcl-2基因表达的方式抑制DA神经元细胞死亡，延缓PD症状的可能性[16]。本研究中也发现HBO联合多巴丝肼可减轻PD患者的氧化应激反应。

综上所述，HBO联合常规药物治疗可改善无严重痴呆的原发性PD患者的非运动症状，减轻氧化应激反应。