塞瑞替尼不良反应信号挖掘与分析

郑冬妮 周后凤 任常谕 席田兰

摘 要 目的：初步评价塞瑞替尼上市后的安全性，为临床合理用药提供参考。方法：采用报告比值比法（ROR）和比例报告比法（PRR）对美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中2014年第2季度至2019年第3季度塞瑞替尼的不良反应（ADR）进行信号挖掘，收集主要累及系统ADR报告相关患者的性别、年龄、体质量、日剂量、用药疗程，利用SPSS 26.0软件对主要累及系统组的ADR例次与其他系统组进行χ 2检验。结果：共收集到塞瑞替尼为首要怀疑药物的ADR报告10 318份，挖掘出塞瑞替尼ADR信号236个;排除无效信号后，最终得到ADR信号187个，涉及16个系统。所得信号除药品说明书上提及的外，还包括各类神经系统疾病、血液与淋巴系统疾病、感染和传染性疾病等，如手-足-生殖器综合征、间变淋巴瘤激酶基因突变等。胃肠系统ADR报告最多（576份）。与其他系统ADR比较，患者的性别、年龄、体质量、日剂量、用药疗程对胃肠系统ADR的影响均有统计学意义（P<0.05），其中使用塞瑞替尼后發生胃肠系统ADR的患者多为女性（59.9%）、年龄45岁及以上（70.3%）、体质量≤65 kg（68.1%）、日剂量451～750 mg/d（50.2%）、用药时长3个月以内（75.7%）。结论：45岁以上、体质量低于65 kg的女性患者使用塞瑞替尼后发生胃肠系统ADR的风险较高;此类ADR的发生还与日剂量有关且大多发生在3个月内，临床使用时应加强药学监护。

关键词 塞瑞替尼;信号挖掘;不良反应

ABSTRACT   OBJECTIVE： To initially evaluate the safety of ceritinib after it is marketed，and to provide reference for the rational use of drug. METHODS The report odd ratio method and proportional reporting ratio method were used to mine the signals of ceritinib-related adverse events from FDA adverse event reporting system （FAERS） during the second quarter of 2014 to the third quarter of 2019. The patients gender， age， body weight， daily dose and course of treatment were collected. SPSS 26.0 software was used to test the number of ADR cases of this system group and other system groups by chi square test. RESULTS： A total of    10 318 ADR reports with ceritinib as the first suspicious drug were collected，  and 236 ADR signals of seretinib were excavated. After excluding the ineffective treatment， 187 ADR signals were obtained， involving 16 systems. Inaddition to those mentioned in the drug instructions， the signals also included various nervous disease， blood and lymph system disease， infections and infectious disease， etc.， such as hand-foot-genital syndrome， mutation of anaplatic lymphoma kinase gene. Among them， the ADR reports of gastrointestinal diseases were the most （576 cases）. Compared with ADR of other systems， gender， age， body weight， daily dose and treatment course had significant effects on ADR of gastrointestinal diseases （P<0.05）. Most of the patient with gastrointestinal ADR after using ceritinih were female （59.9%）， 45 years old and above （70.3%）， body weight≤65 kg （68.1%）， daily dose 451-750 mg/d （50.2%）， and medication duration less than 3 months （75.7%）. CONCLUSIONS： The risk of gastrointestinal ADR in female patients over 45 years old and with body weight less than 65 kg after using seretinib is relatively high. This kind of ADRs are also related to daily dose， and most of which occur within 3 months. Therefore， great importance should be attached to drug monitoring during clinical use.

KEYWORDS   Ceritinib; Signal mining; ADR

中图分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）02-0236-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.19

癌症是全球重大死因之一，据世界卫生组织统计，2015年癌症导致了880万人死亡，其中肺癌就造成169万人死亡，占比达到了19.20%[1]。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占大多数[2]。继克唑替尼之后，美国FDA于2014年4月批准了第2个间变性淋巴瘤激酶（ALK）靶向抑制剂——塞瑞替尼（Ceritinib）的上市申请;该药于2018年5月在我国获批上市，可用于经克唑替尼治疗后已进展或不能耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者[3-4]。塞瑞替尼是能与三磷酸腺苷（ATP）竞争的ALK靶向抑制剂，在临床前研究中表现出比克唑替尼更强的抗肿瘤活性[5-6]。总的来讲，塞瑞替尼治疗NSCLC的有效性已得到了证实，但反观其临床应用的安全性评价仍需完善。目前，在国外已有部分关于塞瑞替尼不良反应（ADR）的报道，其中包括消化系统的胃肠道反应[7]、心血管系统的QT间期延长[8]和呼吸系统的肺毒性[9-10]等，而国内针对该药的安全性评价主要以基于随机对照试验的荟萃分析为主，对于该药上市后的ADR则鲜有报道，故有必要展开更加全面的药物安全性监测与评价。本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中2014年第2季度至2019年第3季度的数据对塞瑞替尼的ADR信号进行挖掘，并评价危险因素（如患者年龄、性别、用药疗程、日剂量及体质量等）对目标ADR信号的影响，旨在为临床合理使用塞瑞替尼提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

FAERS为开放的数據库，共含7个子数据集，分别为DEMO、DRUG、REAC、OUTC、PRSR、THER、INDI。本研究纳入数据的时间范围为2014年第2季度至2019年第3季度，首先将各子数据集中的患者基本信息、ADR发生情况、ADR结局等内容导入并整合至同一Access数据库中，除去不确定、重复报告后，共筛选出22 974 741份报告进行信号挖掘。随后，检索药品名称“Ceritinib”“Zykadia”“LDK378”在ADR中为首要怀疑药物（Primary suspectdrug，PS）的报告，得到塞瑞替尼的ADR报告共10 318份。

1.2 信号检测方法

本研究利用数据挖掘技术（Data mining algorithm，DMA）以国内外广泛使用的比例失衡法对ADR信号进行挖掘[11-12]。比例失衡法包括频率法和贝叶斯法，已有研究报道，与贝叶斯法比较，频率法发现的信号相对较多，计算简单且敏感性更强[13-14]，故本研究采用频率法。目前，荷兰药物警戒中心和法国数据库均采用报告比值比法（ROR）进行数据检测，英国处方事件监测数据库（PEM）采用比例报告比法（PRR）进行数据检测，两种方法均能估计相对危险度，并可减少由于对照组选择所带来的偏倚具有计算简单、计算结果一致性好[15-16]等特点，且均属于频率法，二者的信号检测算法见表1。基于此，本研究拟采用ROR法和PRR法对塞瑞替尼的ADR信号进行挖掘，并将ADR报告数≥3例，ROR、PRR的95%置信区间（CI）下限>1确定为1个ADR信号[13，17]。

1.3 国际医学用语词典（MedDRA）标准化查询

通过药事管理的MedDRA中的标准化查询（SMQ），采用首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）对ROR法和PRR法筛选得到的塞瑞替尼ADR信号进行汇总，并结合手动筛选的方式提高应用的效率和准确性。相关内容查询网址为http：//bioportal.bioontology.org/、https：//www.meddra.org/。

1.4 信号分析

结合本次统计分析结果，重点针对ADR报告数最多的累及系统展开分析。收集该系统ADR信号对应的患者资料，以其性别、年龄、体质量、日剂量、用药疗程等信息作为影响因素（删除信息不完整的报告），利用SPSS 26.0软件对该系统组ADR例次与其他系统组进行χ 2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 信号检测结果

10 318份ADR报告中，经ROR法和PRR法共筛选得到塞瑞替尼ADR信号236个;排除无法判断的ADR信号（如产品质量问题等），最终得到ADR信号187个，累及16个系统，具体系统与信号分布情况详见表2，强度排序前50位的ADR信号详见表3。

由表2可见，各类神经系统疾病、血液与淋巴系统疾病、感染和传染性疾病、代谢及营养类疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病均为塞瑞替尼药品说明书中不涉及的系统，而视觉障碍、低磷血症和体质量减轻是塞瑞替尼药品说明书提及而本研究并未挖掘到的ADR。另外，随着病情的发展，NSCLC患者会出现相应的呼吸道症状或胸痛、胸腔积液、纵膈淋巴结病等现象[18]，而在本研究也挖掘到了呼吸系统、胸及纵膈疾病的胸膜痛、胸膜炎、胸腔积液等多个ADR信号。因两者极易混淆，故在临床中需仔细鉴别是NSCLC的合并症，还是塞瑞替尼的ADR。

由表3可见，在信号排序前50位中，绝大部分为说明书中未提及的ADR，如手-足-生殖器综合征、间变性淋巴瘤激酶基因突变、腹壁静脉曲张等，在临床使用中需加以关注。

2.2 信号分析结果

纳入的187个ADR信号中，共有6 783个报告;排除掉不完整、失访的病例，共得到1 907个完整报告。其中，胃肠系统ADR报告数最多，共576份，故本研究重点对塞瑞替尼相关的胃肠系统ADR进行分析。胃肠系统ADR与其他系统ADR影响因素比较结果见表4。

由表4可见，与其他系统ADR比较，患者的性别、年龄、体质量、日剂量、用药疗程对胃肠系统ADR的影响均有统计学意义（P<0.05）。分析胃肠系统ADR的影响因素构成比结果显示，使用塞瑞替尼后发生胃肠系统ADR的患者多为女性（59.9%）、年龄45岁及以上（70.3%）、体质量≤65 kg（68.1%）、日剂量451～750 mg/d（50.2%）、用药时长3个月以内（75.7%）。

3 讨论

根据药品说明书及塞瑞替尼临床系列研究 （ASCEND）提示，塞瑞替尼最常见ADR（发生率>40%）为腹泻（80%～87%）、恶心（69%～83%）、呕吐（61%～66%）[19]，本研究通过对FAERS数据库中塞瑞替尼上市后ADR信号进行挖掘与分析，再次验证了塞瑞替尼的ADR主要表现为胃肠系统反应，与文献报道[20-21]一致。关于塞瑞替尼引起胃肠系统ADR的机制尚不明确，《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》将口服药物分为中-高度致吐风险（≥30%）和低度-轻微致吐风险（<30%），而塞瑞替尼属于中-高度致吐风险一类[22]。

本研究发现，胃肠系统ADR主要发生在用药后3个月内（75.7%），而用药超过3个月者发生胃肠系统ADR的风险降低，考虑可能与随着用药时间延长患者耐受性增加有关。胃肠系统ADR与剂量具有相关性，以药品说明书中常规剂量450 mg为界，随塞瑞替尼剂量增加，ADR发生率增加。当日剂量≤450 mg/d时，胃肠系统ADR的发生率为45.1%;当日剂量超过450 mg/d时，胃肠系统的发生率ADR为54.9%。有一项随机开放临床试验表明，塞瑞替尼750 mg/d与随餐服用450 mg/d等效，而且低剂量胃肠道毒性更低，故推荐临床给药方案为每日450 mg与食物同服;此外，其药品说明书指出，对于耐受性较差的患者，可以每日随餐服用150 mg[23]。本研究结果显示，患者的性别、年龄、体质量是塞瑞替尼引发胃肠系统ADR的显著影响因素，胃肠系统ADR大多发生于45岁及以上、體质量低于65 kg的女性，其可能与近年来女性肺癌患者增多，并且多发于中老年时期有关[24]，还可能与原发病引起机体消耗增加，从而导致体质量减轻有关[25]。因此，笔者建议中老年女性患者，尤其体型偏瘦者，在接受塞瑞替尼治疗时应更关注胃肠系统ADR的发生情况，当采取最佳的止吐止泻治疗后仍然出现难以忍受的恶心、呕吐或腹泻时，应暂停给药，直到上述症状消失，再以每日150 mg的剂量缓慢恢复[26]。

本研究对塞瑞替尼上市后ADR信号进行了挖掘与分析，发现45岁以上、体质量低于65 kg的女性患者使用塞瑞替尼后发生胃肠系统ADR的风险较高;同时，此类ADR的发生还与日剂量有关且大多发生在用药后3个月内，临床使用时应加强药学监护。但由于FAERS的局限性，存在漏报、患者基本信息缺失、无法估计ADR发生率等情况，且未考虑疾病本身及联合用药对ADR的影响，故结果可能存在一定偏倚;此外，塞瑞替尼在国内上市时间较短，其安全性尚需要进一步监测和评价。

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（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2020-11-20）

（編辑：邹丽娟）