中药复方网络药理学研究的文献分析

2021-02-21李秀云章新友吴地尧潘树茂丁亮刘梦玲

中国药房 2021年2期

李秀云章新友吴地尧潘树茂丁亮刘梦玲

摘要目的：綜述网络药理学方法在中药复方研究中的应用进展，为中药复方现代化研究提供参考与借鉴。方法：以“网络药理学”“中药复方”为关键词，在中国知网、万方数据以及维普网等数据库中组合查询2006年5月-2020年5月发表的文献，筛选文献，对其所用数据库、分析平台、软件进行统计汇总;在进行计量分析的基础上，对网络药理学在中药复方研究中的应用情况进行归纳。结果与结论：共纳入有效文献761篇，其中2019年可检索到的文献数量高达313篇;在中药复方现代化研究中，网络药理学方法主要应用于中药复方作用机制、药效物质基础、配伍规律、复方优化以及“效-毒”网络等领域;常用的数据库及平台有中药信息数据库（中药系统药理数据库与分析平台和中药综合数据库）、疾病靶点数据库（TTD、OMIM）、药物靶点数据库及靶点预测平台（Drugbank、SwissTargetPrediction、TargetNet、PharmMapper）、网络药理学分析及预测软件/平台（CytoScape）等。网络药理学方法在中药复方研究领域中的应用较多，为其现代化研究提供了新的思路与方法。今后学者在开展相关研究时可结合药动学参数、活性化合物药效以及相关基础实验，采用加权的方法进行网络药理学分析，并注意整合多个数据库的信息以提高研究结果的科学性。

关键词中药复方;网络药理学;数据库;研究领域;应用;文献分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To comprehensively evaluate the application progress of network pharmacology methods in TCM compound prescription research， and to provide reference for modernization of TCM compound prescription research. METHODS： Taking “network pharmacology” and “TCM compound prescription” as keywords， the literatures were retrieved from CNKI， Wanfang database and VIP during May 2006 to May 2020. Screening literature， the databases， analysis platforms， and software used of the literature were summarized; on the basis of quantitative analysis， the application of network pharmacology in the research of traditional Chinese medicine compound were summarized. RESULTS & CONCLUSIONS：There were a total of 761 valid literatures， among which the number of literatures that could be retrieved in 2019 reached 313. In the modernization research of TCM compound prescription， network pharmacology methods were mainly usedmechanism，material basis of pharmacodynamics，compatibility law，compound optimization，and “effect-toxic” network. Commonly used databasesand platforms included traditional chinese medicine information database （TCMSP and TCMID），therapeutic target database （TTD，OMIM）， drug targets and target prediction platform （Drugbank， SwissTargetPrediction， TargetNet， PharmMapper）， network pharmacology analysis and prediction software and platform （CytoScape）， etc. Network pharmacology method was widely used in the field of TCM compound prescription research， and provided new ideas and methods for the modernization of TCM compound prescription research. In the future， the related research can be combined with the pharmacokinetic parameters， the efficacy of active compounds and related basic experiments， use the weighted method to carry out network pharmacology analysis， and integrate the information of multiple databases to improve the scientificity of research results.

KEYWORDS TCM compound prescription; Network pharmacology; Database; Research field; Application; Literature analysis

中图分类号 R285 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）02-0182-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.10

中药复方的网络药理学（Network pharmacology，NP）研究方法是以中医药理论为指导，从药物-疾病相互作用的系统性出发，构建“药物-靶点-疾病”网络，体外虚拟筛选中药复方潜在活性物质、作用靶点、通路等的一种现代化研究方法[1-2]。随着中医药信息、基因组学、蛋白组学等生物信息学数据的不断丰富和完善，中药复方现代化研究飞速发展，NP研究逐渐成为这一领域中的重要方法之一[3-5]。基于文献分析法探讨NP在中药复方现代化研究中的应用进展，可以综合评价中药复方研究领域中NP的应用现状，分析、预测NP在该领域中的发展前景，有助于更为详尽地阐明NP的应用特点，拓宽其在中药复方研究中的应用范围，为今后中药复方领域的深入研究提供有效手段。基于此，本研究纳入了中国知网、万方数据以及维普网等数据库收录的相关文献，根据NP应用子领域和分析平台（或查询数据库）进行归纳分类，并根据分类结果对其研究现状进行分析与论述，现报道如下。

1 资料与方法

笔者以“中药复方”“网络药理学”为主题词，在中国知网、万方数据、维普网等数据库中组合查询2006年5月-2020年5月（2006年之前相关文献数量较少，因此本文所建立数据库搜集文献起始时间为2006年5月）发表的相关文献。排除重复文献及与研究内容无关的文献后，对剩余文献根据其中药学二级学科及相关研究方向进行NP研究子领域分类，并分类归纳文献中所应用的数据库、NP分析平台软件等情况，总结应用次数≥10次的数据库及平台的特点;同时，对纳入文献进行计量统计，并简要分析NP在中药复方领域中的应用情况。

2 结果

2.1 文献检索结果

经检索，共获得相关文献19 624篇，去除无效文献和重复文献后，最终纳入有效文献761篇。

2.2 中药复方NP研究数据库、应用平台及软件汇总

NP的研究一般以系统生物学和多向药理学为基础，其主要研究方法是以计算机辅助系统分析中药成分、疾病靶点、蛋白靶点、治疗通路等相互作用，可视化展示药物作用对生物网络的影响，预测中药复方作用于疾病的治疗靶点、通路等，进而阐明中药复方的作用机制，以便后续能有针对性地研究药物、疾病的实际情况[6]。由此可知，NP的研究需要依靠各个生物信息库和计算机分析平台的支持，因此本研究拟从常用中药信息数据库、疾病靶点数据库、药物靶点数据库及靶点预测平台和NP分析软件等4个方面汇总中药复方NP研究常用数据库及软件的相关特点。

2.2.1 常用中药信息数据库中药复方的NP研究，首先需要查询中药复方中所包含的化学成分，然后根据化学成分结构推测作用靶点。因此，中药信息数据库对于NP研究的重要性是显而易见的。本研究对纳入文献中所采用的常见中药信息数据库（出现频次≥10次）进行分类计数并归纳其特点。纳入文献中采用的中药信息数据库统计结果见表1。

2.2.2 常用疾病靶点数据库中药复方的NP研究需要找到特定疾病的作用靶点，然后与中药复方化合成分的作用靶点进行合并分析，取两者交集来预测中药复方的主要作用靶点，因此研究中需用到相关疾病的靶点数据库。纳入文献中采用的疾病靶点数据库（出现频次≥10次）统计结果见表2。

2.2.3 药物靶点数据库及靶点预测平台中药复方NP的研究中会根据相关靶点预测平台和药物靶点数据库中的化合物靶点来推测中药复方可能的作用靶点。虽然中药信息数据库中也同样包含部分化合物的靶点信息，但靶点预测平台中的数据更为齐全，可以起到补充作用。纳入文献中采用的药物靶点数据库及靶点预测平台（出现频次≥10次）统计结果见表3。

2.2.4 NP分析軟件中药复方NP研究中前期分析得出的中药信息以及疾病靶点信息等数据需经过进一步分析处理来直观表述中药复方的作用机制，因此研究中会使用1种及以上的NP分析软件。纳入文献中采用的NP分析软件（出现频次≥10次）统计结果见表4。

2.3 文献计量研究结果

按照中药学二级学科、相关研究方向对纳入文献的主要研究领域进行分析，发现中药复方的NP研究主要应用于作用机制研究、药效物质基础研究、配伍规律研究、“效-毒”网络研究以及新方挖掘研究等5个主要子领域，涉及相关子领域的文献统计结果见表5（在中药复方NP研究子领域中，作用机制与物质基础子领域研究有重合，因此表中文献总数大于761）。

2006-2019年，中药复方NP研究逐年增长，并在2017年开始呈爆发式增加，2019年可检索到的文献数量达313篇，而2020年1月1日-5月20日已有129篇相关论文发表;且所发表的文献中，中文核心期刊所占比例为46.25%，如图1所示（图中，2008年和2010年未有纳入文献）。

3 NP在中药复方研究子领域的应用情况

3.1 作用机制研究

NP在中药复方研究中的主要应用领域为作用机制研究[49]。中药复方治疗特定疾病是一个复杂的作用过程，涉及多个活性成分、靶点、通路等信息。NP通过研究中药复方活性成分、靶点、通路间的相互作用机制来解释其发挥治疗特定疾病的作用方式，这种系统性的分析方法恰好与中医整体观念以及辨证论治思想不谋而合。例如，马阳等[50]应用NP方法探讨了丹参-葛根药对治疗冠心病的作用机制，得出该药对中的活性成分丹参酮ⅡA、木犀草素和葛根素等可通过缺氧诱导因子10（HIF-10）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、肿瘤坏死因子（TNF）和Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）等信号通路作用于TNF、血管内皮生长因子A（VEGFA）、肿瘤蛋白53（TP53）和白细胞介素6（IL-6）等相关靶点，进而发挥血压调节、血管生成和炎症反应抑制等作用，为进一步研究丹参-葛根药对的药理作用提供了科学参考;范文涛等[51]应用NP方法筛选石菖蒲-郁金药对治疗抑郁症的作用靶点，其先通过TCMSP搜索石菖蒲、郁金的所有化学成分并筛选成分对应的作用靶点，再基于基因富集等构建“化合物-疾病靶点-蛋白”相互作用网络，最后通过动物实验进一步验证该药对可能通过作用于错误折叠蛋白、性激素分泌等靶点发挥治疗作用;吴丹等[52]探讨了栀子豉汤的抗抑郁作用机制，其应用NP方法的预测结果表明，栀子豉汤中多个化学活性成分可发挥抗抑郁疗效，为今后该药的抗抑郁作用机制的研究提供了新的研究思路;庄莉等[53]以NP方法筛选二至丸中保护肾脏的药效活性成分以及其作用靶点，构建“成分-靶点-通路”作用网络，初步分析了二至丸可通过调控多种生物途径起到保护肾脏的作用，为该中药复方的研究开拓了新的思路;武容等[54]为探讨补肾健脾方治疗肝癌的分子作用机制，运用NP方法进行了分析预测;宋尚晋等[55]通过“多成分-多靶点-多通路”效应模型初步探究了滋阴化痰方的主要有效成分，运用NP方法预测了其抗肿瘤相关靶点，挖掘了滋阴化痰方治疗肿瘤的作用机制;周海等[56]通过数据库搜集加味桃核承气汤的药效物质、蛋白靶点、糖尿病肾病疾病靶点等信息，运用NP分析方法对该方治疗糖尿病肾病的作用机制进行预测分析，发现了其对糖尿病肾病的治疗作用具有多靶点、多通路、多选择的特点。

3.2 药效物质基础研究

中药复方成分不仅复杂，而且是通过多种成分的相互作用来治疗特定的疾病，不能单凭单体成分的药效强弱来判定中药复方中药效物质的作用大小，其药效物质是相互作用的，通过层次性、整体性、系统性的配伍组合来发挥疗效，多个单体成分的组合甚至会发挥其单个成分所不具备的疗效[57]。随着基因组学、蛋白组学、中药信息数据库的完善、丰富以及NP的出现，中药复方药效物质基础研究有了新的手段，通过NP方法可以有效预测中药复方中发挥药效的物质基础，可为进一步的研究提供有效参考[58]。例如，柯志鹏等[59]结合分子相似性比较和NP方法来探索芪桂痛风片治疗痛风的药效物质基础，挖掘了该药中多种化合物为其药效物质基础，同时也揭示了其中的分子作用机制;王启铭等[60]结合药动学参数筛选朱砂安神丸中黄连、地黄等药材的化学成分，经NP方法分析发现，槲皮素、阿魏酸、甘草酸等为其发挥药效的主要物质基础;孙凯滨等[61]对大柴胡汤治疗肝郁气滞型胰腺炎的药效物质基础进行了研究，通过构建“中药方剂-活性成分-关键靶点”多维关系网络，提取出了该方中槲皮素、山柰酚、黃芩素等主要药效物质基础，为今后的复方研究提供了有益参考。

3.3 配伍规律研究

中药复方的配伍原则主要是“药性配伍”“君臣佐使”“七情配伍”等，NP法可被用于解释“君臣佐使”等配伍规律的科学内涵[62-64]。例如，陶谨等[65]在分析消渴病方药的用药规律时，应用NP方法构建了“中药成分-靶点-通路”网络，分析了治疗消渴病方药的生物学表征及性味理论，研究表明该方中“甘味”和“苦味”是主要药味，包含的化学成分有皂苷类成分和生物碱类成分;Sheng等[66]以NP方法构建了复方血栓通胶囊治疗心血管疾病的整体模型，发现了该复方中的单味中药三七为重要交叉靶点，进一步解释了“君臣佐使”这一中药复方配伍规律;Tao等[67]结合基因组学数据、化学结构预测因子和药理学信息构建系统网络以研究郁金方，结果发现郁金为郁金方中的主药（即君药），其作用靶点较多且综合作用较广，冰片、麝香两味药为方中辅药，作用靶点较少，初步解释了该药的“君臣佐使”理论;韩彦琪等[68]选取元胡止痛滴丸中的多种药效代表成分为研究对象，应用NP方法预测潜在靶点和通路，并经过分子对接法进行验证，发现延胡索可通过调控多种通路（雌激素雄激素代谢通路、花生四烯酸代谢通路等）以及受体蛋白（雄激素受体、性激素结合球蛋白等）发挥君药作用，白芷可通过参与调控痉挛等来辅助君药延胡索以发挥臣药作用，体现了二者配伍的合理性。

3.4 复方优化研究

由于NP方法考虑到了中医药的整体性，因而可用于中药复方优化的相关研究中。例如，以NP方法研究中药复方作用机制寻找相应疾病靶点、药效成分作用通路，发现治疗网络中的重要模块等可为新药研发提供有力帮助[69]。中药复方的配伍优化也需要兼顾NP的精准性以及中药配伍机制的复杂性。例如，中药标准物质配伍是以中药中所含的药理作用明确的有效组分为基础，将某些具有协同作用的标准物质进行配伍研究，进而确定其最佳配伍比例[70]。例如，袁颖[71]应用NP方法研究了夏枯草抗肿瘤的有效成分并对其进行组方优化，通过构建夏枯草“化学成分-生物分子（或靶点）-肿瘤疾病”的多层次相互作用网络，筛选其抗肿瘤的通路信息，最终确定了夏枯草相关组方中的最佳用药比例，完成了组方优化;Chen等[72]对从白牡丹和甘草中提取的化学成分进行NP分析，结果表明白牡丹和甘草的协同作用机制与其对人胆汁分泌的调节和ATP结合盒转运子（ABC）转运蛋白途径有关，这一发现为复杂的中草药复方配伍优化提供了有效理论依据;Hu等[73]通过NP数据筛选以及“中药活性成分-疾病靶点-作用通路”网络构建和分析，开发了治疗2型糖尿病的中药复方，得出28味中药的有效成分和相关的作用靶点，为2型糖尿病的治疗提供了新的选择。

3.5 “效-毒”网络研究

中药复方配伍原则包括“相畏相杀”“相恶相反”等，有关中药复方的“疗效-毒性”即“效-毒”NP研究则是从系统观点出发，将人体看作是复杂的生物学网络，将疾病视为因整个生物系统失衡所致，而对这一失衡有调节作用的物质或者组合则具有“有效性”[74]。例如，韩波等[75]依据中药复方中活性成分的分子网络及其毒理学性质网络，通过网络拓扑学以及药动学方法分析“效-毒”网络中“活性物质-疾病-毒性”之间的互作关系，进而整合出复杂网络模型中“靶点-通路-药物组合”之间的关系，提高了中药复方“效-毒”网络的NP研究效率;李彦文等[76]系统阐述了NP在复方配伍减毒研究中的应用，其以附子为例，阐述了中药配伍减毒的新策略，并利用网络建模和分析技术建立了中药配伍减毒的复杂网络，从而解析以减毒为目的的中药配伍规律;刘静等[77]在研究小柴胡汤治疗肝炎的作用机制时发现，该方在发挥疗效的同时会导致肝损伤，遂通过NP方法研究小柴胡汤治疗肝炎的“效-毒”网络机制，认为其肝损伤作用可能与小柴胡汤中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、黄芩苷、齐墩果酸等可调控细胞增殖、凋亡以及炎症反应等密切相关;李志勇等[78]采用NP方法探究四逆汤中干姜、甘草在减少方中附子毒性作用中的“效-毒”网络交集调控机制，结果显示，二者均与附子的“效-毒”网络有较多交集，且三者的“效-毒”网络也存在交集，因此两者皆可参与调控附子的疗效及毒性。

4 结语

本研究对中药复方NP研究中的761篇文献进行分析发现，应用NP对中药复方的研究目前主要集中在其作用机制、药效物质基础、配伍规律、复方优化以及“效-毒”网络等领域，研究思路与方法并无显著差异[79-82]。常用的数据库及平台有中药信息数据库（TCMSP和TCMIP）、疾病靶点数据库（TTD、OMIM）、药物靶点数据库及靶点预测平台（DrugBank、SwissTargetPrediction、TargetNet、PharmMapper）、网络药理学分析及预测软件/平台（CytoScape、DAVID）等。不同数据库、平台的功能以及包含的信息各有侧重但也有重合，可根据研究所需综合各数据库信息来提高研究的科学性。

NP方法是中药复方研究中的重要方法之一[83]，其研究具有整体性的特点，NP研究方法虽然可以弥补以往中药复方研究单靶点的缺陷，但也存在以下不足：（1）通常以口服生物利用度（OB）和类药性（DL）作为药物有效成分的筛选条件，但往往忽略了药物有效成分含量对于药效的影响;（2）由于炮制方法以及配伍的不同，其对有效成分含量和药效的影响也不尽相同，如生地黄、熟地黄皆为中药地黄的炮制品类，其化学成分以及功效有明显区别[84]，但目前在TCMSP等中药信息数据库中并未对此作出区分;（3）化合物数据库还不够完善，数据库内容集中于研究热度较高的化合物，而毒理机制部分的化合物研究数据量不足、研究者研究方向不同、重点不一等因素均有可能导致NP分析结果的偏倚，使最终的研究结果可能会存在一定的不合理性。今后学者在开展NP的相关研究过程中可结合药动学参数、活性化合物药效以及相关基础实验，采用加权的方法[85]进行NP分析，从而减小成分含量差异对实验结果的影响;此外，在进行NP研究时可参考多个数据库，整合各个数据库的信息以提高研究结果的科学性。随着生物信息数据库的日益完善和計算方法的改进，以及与其他相关学科的深度融合，NP研究中药复方的思路及方法将日渐拓宽[86]，这将对中药复方研究有更大的帮助，同时也将更有力地推进中医药的国际化发展。

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