复合固体碱催化一锅法合成愈创木酚甘油醚研究

陈昌略，王必伟

（浙江海洲制药有限公司，浙江 临海 317000）

愈创木酚甘油醚是具有化痰、镇咳、解痉作用的祛痰药，也是β-受体阻滞剂、美索巴莫、美芬诺酮等药物的重要中间体[1]。在前列腺炎、精囊炎、尿道感染等疾病的治疗上也有较好的疗效[2-3]。愈创木酚甘油醚的合成方法概括起来有4种[4-5]：1）在碱的作用下，由环氧氯丙烷或氯代甘油和愈创木酚缩合，酸化水解制得；2）由缩水甘油和愈创木酚经有机碱催化下反应制得；3）在碳酸钾作用下，α-卤代丙烯和愈创木酚缩合后，再水解制得；4）由对甲苯磺酸异丙叉甘油酯出发，制得愈创木酚异丙叉甘油醚，再水解制得。

为了降低反应成本，减少环境有污染，简化反应步骤，节能降碳。本研究选择复合固体碱为催化剂，采用一锅法反应技术，以邻苯二酚、α-卤代丙烯和卤溴烷为原料，经缩合、氧化水解制得愈创木酚甘油醚产物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：78-1型磁力加热搅拌器，RE-2000型旋转蒸发仪，BSDL-124 型电子天平，X-4 数字显示显微熔点测定仪（温度计未校正）。

试剂：邻苯二酚，α-氯代丙烯，溴甲烷和氯甲烷，丙酮，乙腈，次氯酸钠质量分数10%溶液，四氢呋喃，均分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 愈创木酚甘油醚的合成

在装有回流装置的150 mL三口瓶中，分别加入邻苯二酚11 g（0.1 mol），固体碱催化剂5 g，α-氯代丙烯8.5 g（0.1 mol），溶剂50 mL，搅拌，升温至60 ℃，反应3 h，再加入溴甲烷10.5 g（0.1 mol），反应2 h，使反应温度降至室温后，逐渐加入次氯酸钠质量分数10%的水溶液80 mL，再慢慢升温至60 ℃反应3 h。冷却至室温，静置、过滤，滤液分层，水层用乙腈（10×4 mL）萃取，合并乙腈层、干燥、浓缩后用柱层析分离（CH2Cl2、MeOH 体积比17:1），浓缩，得白色粉末状固体，熔点78～79 ℃，收率91.8%。

反应式为（X=Cl、Br）：

1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.89～2.92(dd,1H)，3.63～3.65(d,2H)，3.73～3.83(m,2H)，3.85(s,3H)，4.02～4.12(m,3H)，6.87～6.98(m,4H）；13CNMR（400 MHz,CDCl3）δ：55.94，63.98，70.20，72.17，111.97，114.87，121.22，122.27，148.11，149.76。MS（m/z）：199（M+H）+。

1.2.2 催化剂的制备

取100 g γ-Al2O3，5 g水玻璃作为粘结剂，10 g MgO，混合研磨1 h，再加入20 g Ca(OH)2，3 g 聚丙烯酰胺（相对分子质量8×106～10×106），继续混合研磨2 h，加入20 g 水研磨均匀后，用挤条机挤压成φ1.6 mm 条状，放入红外灯下烘干5 h，再放入烘箱中100 ℃干燥10 h，最后置于马弗炉中500 ℃焙烧4 h，得到固体碱催化剂，冷却后置于干燥器中备用。

2 结果与讨论

2.1 投料比的影响

通过对反应机理的分析来看，反应在碱作用下，邻苯二酚的2个羟基分别与α-氯代丙烯和卤甲烷脱去卤化氢生成醚，然后双键在次氯酸钠水溶液氧化下生成环氧化物，再水解制得目标产物。理论上邻苯二酚与α-氯代丙烯和卤甲烷的反应是等摩尔的关系。因此，用TLC 跟踪，以丙酮为溶剂，在碳酸钾作用下，回流3 h，考察了邻苯二酚（C6H6O2） 与α-氯 代 丙 烯（C3H5Cl） 和 卤 甲 烷（CH3X）的投料比对反应的影响，结果见表1。

表1 投料比的影响Tab 1 Influence of feeding ratio

由表1 可知，当邻苯二酚与α-氯代丙烯以1:2的摩尔比进行反应时，邻苯二酚的转化率70%，生成一取代物和二取代物的摩尔比2:1。

当邻苯二酚与氯甲烷以1:2的摩尔比进行反应时，邻苯二酚的转化率76%，生成一取代物与二取代物的摩尔比1:1；当邻苯二酚与溴甲烷以1:2的摩尔比进行反应时，邻苯二酚的转化率92%，生成一取代物和二取代物的摩尔比1:3。表明溴甲烷的活性高于氯甲烷，这也与理论相符。

当邻苯二酚与α-氯代丙烯和溴甲烷以1:1:1 的摩尔比同时加料进行反应时，邻苯二酚的转化率达到了91.6%，但是溴甲烷生成的二取代物比例偏高，因此，改变加料方式，先让邻苯二酚与α-氯代丙烯反应3 h后，再加入溴甲烷，此时邻苯二酚的转化率达到95.2%，目标产物的收率达到94.1%。

2.2 反应溶剂的影响

当邻苯二酚与α-氯代丙烯和溴甲烷的加料摩尔比为1:1:1 时，对丙酮、乙腈、四氢呋喃三种反应溶剂进行了讨论。结果见表2。

表2 反应溶剂的影响Tab 2 Influence of reaction solvent

由表2可知，当以丙酮为溶剂时，溶剂沸点较低溶剂损失较大；当以四氢呋喃为溶剂时，反应速度较快，但是后处理时溶剂损失量也大，应是反应中生成的氯化氢导致的溶剂损失；在选择沸点较高一些的非质子极性溶剂乙腈为溶剂时，溶剂和产品可以直接分离，后处理简单，收率也高。

2.3 反应温度的影响

选定反应溶剂为乙腈，投料摩尔比为1:1.1时，选择了室温、回流温度和低于回流温度进行了讨论，结果见表3。

表3 反应温度的影响Tab 3 Influence of reaction temperature

由表3可知，常规条件下温度较高有利于该反应，当选择室温下进行反应时，产品收率较低；当选择溶剂的回流温度时，结果发现得到的产品收率与反应温度在60 ℃时的结果一样。

2.4 反应时间的影响

对反应时间的讨论涉及到邻苯二酚与α-氯代丙烯的反应时间和与溴甲烷的反应时间结果见表4。

表4 反应时间的影响Tab 4 Influence of reaction time

由表4可知，当邻苯二酚与α-氯代丙烯反应1 h后，加入溴甲烷再反应1 h，产品收率较低；当邻苯二酚与α-氯代丙烯反应3 h 后加入溴甲烷反应2 h，以及邻苯二酚与α-氯代丙烯反应3 h后，再延长溴甲烷的反应时间为3 h时，产品收率均超过97%。

2.5 催化剂的影响

复合固体碱催化剂可再生、活性高、能耗少[6]。从节能降碳和规模化的生产出发，应用了复合固体碱替代常规无机碱进行反应，且采用简单的机械混合法以γ-Al2O3为载体，氧化镁和氢氧化钙为无机碱，聚丙烯酰胺和水玻璃为粘结剂,，通过机械混合研磨、挤压成型、烘干、焙烧制得。实验结果显示，利用复合固体碱进行上述反应，邻苯二酚的转化率达到93%，目标产物的收率提升到92%。

2.6 愈创木酚甘油醚的合成

双键在次氯酸钠水溶液氧化下，首先生成环氧化合物，然后再水解开环。因此，在室温加入次氯酸钠水溶液后，逐渐升温到60 ℃搅拌反应3 h后，结果发现，氧化和水解反应已经完成，经后处理产物收率91.8%。

3 结 论

采用一锅法反应技术，在复合固体碱催化下，以邻苯二酚、α-氯代丙烯和溴甲烷为原料，经缩合、氧化和水解反应，成功制得愈创木酚甘油醚产物。收率91.8%。利用核磁共振、红外光谱和质谱对产物结构进行了表征。该合成方法绿色环保、反应条件温和易控，为规模化生产提供了新的思路。