血清HE4、CEA、CA125与卵巢癌早期诊断及疗效的关系

芦翼飞 孙君拓 剧 龙

卵巢癌为女性常见恶性肿瘤，对患者健康与生命安全有严重威胁。卵巢癌早期症状不显著，易被忽略或误诊而错失最佳治疗时机。随着现代分子生物学、肿瘤学等领域的研究不断深入，科学家发现较多肿瘤标志物，对肿瘤细胞有敏感性，是肿瘤早期诊断的辅助检测方式，在早期筛查诊断、疗效评估方面有重要作用[1-3]。人附睾蛋白4(HE4)为分泌蛋白，在良性肿瘤、正常组织中表达较低，高表达于癌组织中，对肿瘤早期诊断具有一定价值。癌胚蛋白(CEA)为癌胚抗原，广泛用于检测胃肠道肿瘤，该蛋白特异性不高，但对上皮卵巢癌敏感度较高，是联合诊断肿瘤的重要血清指标。糖类抗原125(CA125)为目前广泛使用的肿瘤血清生物标志物，但灵敏度有限，需和其它标志物联合诊断[4-6]。为此，本研究通过检测卵巢癌患者血清HE4、CEA、CA125表达水平以判断其早期诊断价值，及其与临床疗效关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月～2021年3月我院收治的186例卵巢肿瘤患者，根据术后病理组织检查结果并参考《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南》标准[7]，将患者分为卵巢良性肿瘤组(n=92)与卵巢癌组(n=94)。卵巢良性肿瘤组年龄为22～68岁，平均(42.63±17.28)岁；卵巢癌组年龄为23～67岁，平均(43.09±18.03)岁。纳入标准：符合《妇科常见肿瘤诊治指南(第2版)》标准[8]，且经手术病理切片确诊为卵巢肿瘤；签署知情同意书。排除标准：自身免疫性系统疾病患者；肝肾功能不全患者；精神疾病或意识障碍患者。同期选取100例于我院体检的健康人群作为对照组，年龄为20～65岁，平均(41.98±19.11)岁，卵巢未检出病变，排除恶性肿瘤遗传病史。三组资料无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

卵巢癌与卵巢良性肿瘤患者术前于空腹状态下抽取肘静脉血，对照组于体检当日抽取空腹静脉血，将血液标本置于无抗凝剂试管中静置备用，离心分离后取其血清置于抗凝管中，冷冻备用。使用电化学发光分析仪(德国Roche Cobas8000 e602)及其配套试剂检测血清HE4、CEA、CA125表达水平。

卵巢癌患者进行化疗，参考国际通用改良实体肿瘤评估标准[9]：可见肿瘤完全消失，且维持时间超过4周为完全缓解(CR)；肿瘤体积缩小超过50%，维持时间超过4周为部分缓解(PR)；肿块最大与最小直径乘积缩小不足50%或增加不足25%，未出现新病灶，持续时间超过4周为疾病稳定(SD)；病灶最大与最小直径乘积增加超过25%或有新病变出现为疾病进展(PD)。CR与PR表示有效，SD与PD为无效。根据疗效评估分为有效组(n=51)与无效组(n=43)。

1.3 血清判断标准

以卵巢癌患者作为阳性确诊病例，卵巢良性肿瘤患者与体检健康人群作为阴性病例，计算各标记物对卵巢癌辅助诊断的灵敏度、特异性与准确度。血清正常范围：HE4<140 pmol/l，CEA<3.4 ng/ml，CA125<35 U/ml，当超过临界参考值则表明血清检测结果呈阳性[10]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组血清HE4、CEA、CA125水平比较

卵巢良性肿瘤组与卵巢癌组血清HE4、CEA、CA125水平高于对照组(P<0.05)，且卵巢癌组水平高于卵巢良性肿瘤组(P<0.05)，见表1。

表1 三组血清HE4、CEA、CA125水平比较

2.2 血清HE4、CEA、CA125阳性表达情况

HE4阳性表达99例，阴性表达187例；CEA阳性表达99例，阴性表达187例，CA125阳性表达97例，阴性表达189例，见表2。

表2 血清HE4、CEA、CA125阳性表达/例

2.3 血清HE4、CEA、CA125对卵巢癌诊断结果比较

HE4对卵巢癌诊断的灵敏度为94.46%、特异性为94.79%、准确率为94.76%，CEA分别为93.62%、94.27%、94.06%，CA125分别为91.49%、94.27%、93.36%；三种标志物对卵巢癌的诊断结果无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 血清HE4、CEA、CA125对卵巢癌诊断结果/%

2.4 卵巢癌患者化疗后不同疗效的血清HE4、CEA、CA125水平比较

化疗后有效组血清HE4、CEA、CA125水平低于无效组(P<0.05)，见表4。

表4 不同疗效患者血清HE4、CEA、CA125水平比较

2.5 血清HE4、CEA、CA125表达与疗效的关系

经Spearman相关性分析，血清HE4、CEA、CA125表达与卵巢癌化疗有效性呈负相关(P<0.05)，见表5。

表5 相关性分析

3 讨论

卵巢癌为妇科常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率均较高，对女性生命安全造成严重威胁。研究显示，早期诊断卵巢癌并实施治疗可使患者5年存活率提升至90%，若患者漏诊或误诊而耽误病情治疗，肿瘤发展后期易发生转移[11-12]。故提高患者早期诊断率是提高卵巢癌患者存活率的关键，对卵巢癌深入研究以寻找早期诊断肿瘤的有效方法为目前临床重点关注。

肿瘤标志物是癌组织或细胞分子代谢产物，可早期发现肿瘤，对肿瘤复发有早期提示作用。HE4为诊断价值较高的新型肿瘤血清标志物，是一种分泌蛋白，低表达于正常组织及良性肿瘤中，卵巢癌组织中高水平表达。卵巢癌中癌变过度表达，在正常组织中水平极低，灵敏度类似于CA125，但在良性盆腔肿块中表达水平也较低，特异性比CA125高，对早期诊断肿瘤并评估疗效具有重要价值[13-15]。本研究中对照组与卵巢良性肿瘤组血清HE4水平无显著差异，卵巢癌组水平显著上升，与胡向丹等[16]研究结果一致。CEA为在多种癌组织中水平上升的肿瘤标志物，是一种结构复杂的可溶性糖蛋白，胚胎期多存在于胎儿肝脏、胃肠道等部位，组织含量极低[17]。研究显示[18]，该蛋白在胃肠道等恶性肿瘤中血清水平上升，故对女性生殖系统肿瘤诊断具有参考价值，但诊断特异性有限，仅供辅助诊断。本研究中卵巢癌组血清CEA水平高于对照组与卵巢良性肿瘤组，证明CEA在卵巢癌诊断与疗效评估上为一重要参考指标[19]。CA125为常用的肿瘤血清标志物，多来源于卵巢癌上皮组织，由肿瘤分泌于血清中，卵巢癌血清中含有较高浓度。临床显示[18]，盆腔炎、腹膜炎及子宫内膜癌等血清中具有较高水平CA125，使诊断特异性较低。本研究中相对于对照组，卵巢良性肿瘤与卵巢癌组CA125水平显著提升，与张霆等[19]研究结论相符，说明CA125对卵巢癌有一定诊断价值。本研究中血清HE4、CEA、CA125水平在卵巢癌、卵巢良性肿瘤与健康人群中表达具有显著差异，提示以上3种标志物一定程度能反映患者体内卵巢良恶性病变。HE4为酸性蛋白家族分泌蛋白，最初在附睾上皮细胞中发现，后被美国FDA认证为卵巢癌标志物，当卵巢发生病变其水平能灵敏反应，是卵巢癌早期诊断标志物[20-21]。CEA为常见血清标志物，在多种肿瘤内呈高表达；糖类抗原在多种肿瘤诊断中有应用，表达水平随着机体癌变程度而提高[22]。比较3种血清标记物的诊断准确性，发现单项检测其对卵巢癌诊断的灵敏度、特异性与准确率无显著差异，提示3种肿瘤标记物在卵巢癌早期诊断中均具有较高的价值，各有优势，在早期诊断卵巢癌中可进行联合检测，结合检测结果判断卵巢癌诊断[23-24]。卵巢癌患者经化疗后疗效评估，有效组患者血清HE4、CEA、CA125水平低于无效组，说明血清HE4、CEA、CA125高水平表达影响患者疗效，标志物水平随病情缓解而逐渐恢复。相关性结果分析，血清HE4、CEA、CA125水平越低表明疗效越好[25-26]。

综上所述，血清HE4、CEA、CA125水平表达能反映卵巢癌病变程度，联合检测有助于提高卵巢癌诊断检出率，且标记物表达水平与卵巢癌治疗有效性有关，可作为卵巢癌早期诊断与疗效评估的重要指标。