61例大淋巴结转移的晚期宫颈癌患者后程缩野加量放射治疗的生存分析

涂海燕 刘雅雯 章玲玲 胡本辉 李 凌 钟美玲 王亚男

宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌成为女性第二常见的妇科肿瘤[1]，约半数以上的晚期宫颈癌患者同时伴有盆腔或(和)腹膜后的淋巴结转移[2]，然而淋巴结转移是导致宫颈癌患者复发及死亡最常见的预后不良因素[3]。对于局部晚期的宫颈癌，NCCN指南推荐对于不可切除淋巴结者予以加量10～15 Gy[4]。目前研究者通过淋巴结状态及大小来筛选放化疗敏感的人群，其证据并不充分[5]，即无法依据淋巴结的大小来判断照射剂量、照射方式与局控率之间的关系[6-7]。我们的前期研究结果[8]已证实：对于淋巴结≥2 cm的局部晚期宫颈癌患者，后程缩野加量放疗疗效并不劣于同步加量放疗，但不良反应的发生率却明显低于后者。本研究将在前期研究的基础上随访并分析该部分难治性的局部晚期宫颈癌患者接受后程缩野加量放射治疗的生存情况及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究入组61例经病理确诊为宫颈癌；FIGO分期为ⅠB2～ⅣA期，影像学确诊盆、腹腔淋巴结转移且直径≥2 cm；患者随机接受后程缩野加量放疗。患者中位年龄50岁(31～73岁)，病理类型为鳞癌、腺癌及其他病理类型的患者分别为57、2及2例,其中1例为宫颈小细胞癌，而1例为大细胞神经内分泌癌。FIGO分期ⅢB期29例，59例患者盆腔淋巴结阳性，39例患者腹主动脉旁淋巴结阳性。淋巴结直径：2 cm≤淋巴结直径<3 cm、3 cm≤淋巴结直径<4 cm、≥4 cm分别为47、11、3例。13例患者出现野内的复发，25例患者出现远处转移，其中7例出现远处淋巴结转移，18例出现淋巴结外转移：肺、骨、肝、腹壁、胰头转移分别为10、4、2、1、1例，所有患者的一般特征详见表1。

表1 患者的一般特征情况

1.2 方法

患者行CT扫描范围从胸10椎体上缘，下界至外阴口,扫描层厚度为5 mm。参考2011年美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)关于根治性宫颈癌靶区勾画共识勾画[7]。GTV为转移淋巴结：上述细胞、病理及影像学检查判定的阳性淋巴结；CTV为亚临床区域为。计划靶区(PTV-G)为GTV外放5 mm；PTV为CTV外放6 mm。入选患者首次给予PTV：45 Gy/ 1.8 Gy/25 f，完成一程照射计划后行二次CT定位，再次勾画靶区，仅勾画淋巴结及邻近危及器官并予以GTV加量14.4～21.6 Gy/8～12 F/1.8 Gy，患者完成外照射后均行腔内后装治疗，总放射治疗剂量为A点剂量不低于85 Gy。两组患者均接受以顺铂为基础的同步化疗，每周40 mg/m2。

1.3 疗效评估

靶区95%的体积达到处方剂量及各正常器官受量在限量范围内以评估计划； 总生存时间(Overall survival)是确诊日至随访截止日或死亡日。无疾病进展生存时间(Progression free survival)是确诊日至疾病进展或复发。RTOG/EORTC近期及晚期放射损伤分级标准进行评价[9]。

1.4 统计方法

应用SPSS22.0统计软件包进行数据统计分析。采用Kaplan Meier绘制生存曲线。COX回归进行因素分析。以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存分析

本研究中位随访时间为37个月(3～57个月)，61例患者的中位PFS为21个月(95%CI: 10.94-31.07)；中位OS为33个月(95%CI: 26.13-39.87)；1年生存率为81.1%；2年总生存率为65.1%；3年总生存率为47.3%。生存曲线见图1，图2。

图1 患者的无疾病进展时间(PFS)曲线

图2 患者总生存时间(OS)曲线

2.2 不良反应的发生

主要放射性损伤为放射性皮炎、放射性肠炎、放射性胃炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制。本研究中未发生Ⅳ级不良反应，以Ⅰ～Ⅱ级放射性损伤为主，其中发生率较高的分别为放射性肠炎19.7%，放射性膀胱炎14.8%及骨髓抑制21.3%，见表2。

表2 不良反应的发生情况

2.3 影响患者生存的相关因素分析

COX因素分析结果提示：年龄、病理类型、FIGO分期、肿瘤直径、多部位的淋巴结转移均与生存无相关性，而转移部位与患者生存密切相关(P=0.002)；为了减少统计偏倚，进行了COX多因素分析，结果提示仅转移部位与生存相关(P=0.000)，见表3。

表3 与生存预后相关的COX因素分析

3 讨论

淋巴结转移及宫颈局部大肿瘤常常是导致宫颈癌治疗失败的最常见的两大重要因素。提高放疗剂量及同步化疗以增加放疗的敏感性能够提高盆腔肿瘤的控制率。既往的研究结果[10]表明，单纯的化疗对于伴淋巴结阳性的局部晚期宫颈癌患者并无明显获益。然而提高放疗的剂量及大病灶切除等方式对于改善患者的生存证据尚不充足。

目前，国内外进行相关方面的研究大多仅随访了患者的近期疗效及不良反应。其中，史颖等[11]进行的研究入组80例晚期宫颈癌合并盆腹腔淋巴结转移的患者，随机接受同期加量放疗(n=40例)及后程加量放疗(n=40例)。结果提示:同期组近期治疗客观缓解率 97.50%显著高于后程组 80.00%(P<0.05)；两组中位OS及PFS分别为 23.6 vs 18.3个月、16.8 vs 13.5个月(P<0.05)；同期组患者骨髓抑制发生率 (35.00%)显著低于后程组( 65.00%)(P<0.05)。而本研究的结果提示：61例患者的中位OS为33个月；PFS为21个月。主要的放射性损伤为Ⅰ-Ⅱ级。具体为放射性肠炎，其发生率为19.7%，放射性膀胱炎14.8%及骨髓抑制21.3%。本研究与上述研究结果存在差异，这可能归咎于史等的研究中并未说明所有患者的淋巴结大小及位置不详，而本研究中纳入的研究对象均为淋巴结直径≥2 cm的患者，该部分患者往往肿瘤负荷大，其位置常常邻近正常组织，此时同步加至高量难以实现。

本研究为国内外首个将淋巴结直径作为切入点深入探讨伴大淋巴结转移的晚期宫颈癌患者接受根治性放疗时的照射方式的研究，研究结果证实对于淋巴结≥2cm的局部晚期宫颈癌患者接受后程缩野加量放疗的生存尚可且安全性高，可推荐应用于临床，但本研究存在一定的缺陷。首先，本研究为单臂研究，未与接受同步加量的患者进行头对头的对照。其次，研究中入组的患者并非随机入组，纳入患者大部分为一般情况较差的中老年患者，这可能直接影响患者的预后，造成统计偏倚。因此，下一步我们将扩大样本量，进行随机对照研究，以期指导临床中如何精准的筛选出可获益的优势人群，改善生存，提高生活质量。