地塞米松对宫颈癌患者术后疼痛与认知功能的影响

侯蕾娜， 王 培

宫颈癌根治术术中创伤较大，疼痛显著，术中无法完全阻断疼痛反应，导致患者术后恢复延迟，增加发生术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)的可能性和发生率，严重影响术后恢复。因此缓解宫颈癌根治术术后疼痛、降低老年患者的POCD发生率具有重要的临床意义。地塞米松是一种长效糖皮质激素药物，现已发现其在多种手术中具有良好的镇痛作用[1-2]，在肿瘤切除术中其常用浓度为0.1～0.3 mg/kg[3-4]。目前，关于地塞米松在老年患者宫颈癌根治术中的剂量优化、术后镇痛效果、预防POCD效果的报道仍较少。本研究拟探讨不同剂量地塞米松对老年患者宫颈癌根治术术后疼痛与认知功能的影响，以期为临床麻醉用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2018年1月-2019年9月择期行宫颈癌根治术的患者90例，年龄≥65岁，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：术前简易智能量表(mini-mental state examination, MMSE)评分小于各文化程度最低值者(文盲<18分、小学<21分、中学<23分、大学<24分)；患有精神、神经系统疾病或正在服用相应药物者；滥用阿片类药物者；凝血功能障碍者；血糖控制不佳的糖尿病患者；不愿配合、自愿退出、与医师无法进行正常有效语言沟通的患者。本研究经笔者医院伦理委员会审查批准[伦理(2021)第12号]，患者或家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 麻醉前：肌内注射盐酸戊乙奎醚(生产批号：20200502，锦州奥鸿药业有限责任公司)1 mg，建立静脉通路，常规监测脉搏血氧饱和度、心电图、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)、无创血压以及脑电双频指数(bispectral index, BIS)。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑(生产批号：01F04181)0.05～0.1 mg/kg和舒芬太尼(生产批号：01A11251)0.3～0.4 μg/kg(均为宜昌人福药业有限公司产品)、顺式阿曲库铵(生产批号：20030521，江苏恒瑞医药股份有限公司)0.15～0.2 mg/kg、依托咪酯(生产批号：20200615，江苏恩华药业股份有限公司)0.1～0.2 mg/kg。喉罩置入后行机械通气：呼吸频率12～14 min-1，氧流量1.5 L/min，潮气量6～8 mL/kg，维持PETCO2在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持：持续静脉输入丙泊酚(生产批号：12105242-2，西安力邦制药有限公司)4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(生产批号：00A10051，宜昌人福药业有限公司)6～12 μg/(kg·h)，顺式阿曲库铵注射间隔为40～60 min以维持麻醉深度，术中BIS值维持在40～60。手术结束前30 min停止注射顺式阿曲库铵，术毕停止麻醉用药，送至麻醉恢复室。手术后患者使用自控静脉镇痛泵镇痛，方案为0.8 μg/(kg·d)舒芬太尼+16 mg盐酸昂丹司琼注射液(生产批号：5110201E2，齐鲁制药有限公司)+10 mg地佐辛(生产批号：20062521，扬子江药业集团有限公司)，0.9%氯化钠溶液加至100 mL，每次2 mL。未进行神经阻滞。

1.2.2 分组及双盲试验 将患者按随机数字表法分为3组，对3组患者术前并发症情况按1∶1∶1配比后进行结果分析，通过均衡性检验，保证3组患者具有可比性，在不影响随机分组原则的情况下剔除部分超出术前并发症配比以及符合剔除标准的患者。3组分别为：低剂量地塞米松组(Dex-L组)、高剂量地塞米松组(Dex-H组)和对照组，每组30例，分别在麻醉诱导时静脉注射0.1 mg/kg地塞米松(批号：2012205，国药准字号：H41020036，规格1 mL∶5 mg，国药集团荣生制药有限公司)、0.2 mg/kg地塞米松或等体积的生理盐水。本研究由同一位麻醉医师进行麻醉管理，宫颈癌根治术由同一组医师完成，患者及收集各项指标的专业人员对分组情况均不知情。

1.2.3 指标观测与评估 一般情况：记录患者年龄、体质量指数、文化程度和术前并发症等。术中情况：术中BIS、麻醉时间、手术时间、麻醉药和地塞米松使用量等。疼痛视觉模拟评分(visual analog scale, VAS)：观察并记录3组患者术前和术后1、3、5、7 d在静息状态下和功能锻炼时的VAS评分，分别记录切口的静息痛与运动痛，得分以0～10表示，分值越高代表疼痛越剧烈。认知功能：分别记录3组患者术前和术后1、3、5、7 d的MMSE分值。早期POCD发生率：患者术后MMSE评分较术前下降≥2分诊断为POCD。血糖：记录3组患者术后1、3、5、7 d的血糖值。

2 结 果

2.1 病例选择 数据收集期内符合纳入标准的患者共132例，排除35例(无法正常交流2例、MMSE评分低于其文化程度最低值12例、神经系统疾患4例、不配合随访调查16例、自愿退出1例)，最后纳入97例。术后早期POCD的发生率为41%，α为0.05，1-β为0.80，计算得出每组至少25例，最终纳入统计的患者共90例，每组30例。

2.2 一般情况比较 3组患者的年龄、ASA分级、体质量指数、文化程度、并发症情况比较，差别均无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.3 手术和用药情况 3组患者术中BIS、麻醉时间、手术时间、丙泊酚和瑞芬太尼使用量，差别均无统计学意义(P>0.05，表2)。

表1 3组患者一般情况Tab.1 General clinical data of three groups

表2 3组患者手术和用药情况Tab.2 Surgical data and medication status of three groups

2.4 VAS评分 3组患者在不同时间点的VAS评分见表3。手术前，3组患者腹部静息痛、运动痛VAS评分差别均无统计学意义(P>0.05)。术后1、3、5、7 d，两组地塞米松处理组与对照组比较，患者静息痛的VAS评分下降(P<0.05)；Dex-H组的运动痛VAS评分较对照组下降(P<0.05)；两组地塞米松处理组的VAS评分差别无统计学意义(P>0.05)。

表3 3组患者VAS评分Tab.3 VAS of three groups 分

2.5 MMSE评分 3组患者术前MMSE的评分比较差别无统计学意义(P>0.05)，术后1～7 d，Dex-L组的MMSE评分比对照组上升(P<0.05)，Dex-H组术后各时间点的MMSE评分与对照组比较差别均无统计学意义(P>0.05，表4)。

2.6 早期POCD发生率 在术后各时间点，Dex-L组患者的POCD发生率均较对照组下降(P<0.05)，Dex-H组与对照组差别则无统计学意义(P>0.05，表5)。

2.7 血糖水平 3组患者术前血糖水平比较差别无统计学意义(P>0.05)；术后1 d，两组地塞米松处理组患者的血糖水平均较对照组上升(P<0.05)；术后3、5、7 d，3组患者的血糖水平比较差别无统计学意义(P>0.05，表6)。患者不同时间点的血糖水平与其MMSE分值呈中度负相关，且具有统计学意义(r=-0.696 5，P<0.005)。

表4 3组患者的MMSE评分Tab.4 MMSE of three groups 分

表5 3组患者POCD发生情况Tab.5 Incidence of POCD of three groups

3 讨 论

目前宫颈癌的治疗手段主要为手术，其疗效确切，且可为后续治疗创造有利条件。但由于手术创伤较大，术后患者常伴有疼痛，从而加重POCD的发生。老年患者POCD通常表现为从康复延迟到出现痴呆等一系列不同程度的症状，甚至影响患者的长期生活质量，增加了患者的医疗费用和精神压力，严重影响患者的满意度。高龄是发生POCD的主要危险因素[5]，此外，老年患者术前伴有的高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等也是诱发POCD的独立危险因素[6-7]。通常老年患者在术后数天内就会表现出认知功能的明显损伤，术后早期评估既能高效检测出患者认知功能紊乱，又可避免因随访时间长所致失访率高的缺点。因此，通常在手术后7 d内使用MMSE量表对老年患者进行认知功能评价[8]。

表6 3组患者的血糖水平Tab.6 Blood glucose levels of three groups mmol/L

本研究发现，与对照组比较，两组地塞米松组患者在术后1～7 d切口静息痛VAS评分均明显减小，Dex-H组患者切口运动痛VAS评分明显减小，且两组间VAS评分无明显差别，说明0.1或0.2 mg/kg地塞米松均能有效降低宫颈癌根治术后患者的疼痛。由于疼痛是诱发POCD的独立因素[9-10]，推测高或低剂量地塞米松处理在保护患者宫颈癌根治术后认知能力、降低POCD方面均有积极作用。然而，只有Dex-L组(0.1 mg/kg)在术后各时间点的MMSE评分明显优于对照组，POCD发生率明显低于对照组；Dex-H组(0.2 mg/kg)与对照组比较差别则无统计学意义。可见低剂量地塞米松不仅可有效减轻宫颈癌切除术后患者的疼痛，还可保护患者的认知功能，有效降低POCD的发生率；而高剂量的地塞米松并未表现出对患者认知功能和POCD发生率的保护作用。Fang等[11]的研究也报道，地塞米松高剂量组比低剂量组的POCD发生率高。地塞米松对患者术后认知功能的影响十分复杂，表现出浓度依赖性，地塞米松可阻断NF-κB通路，抑制机体炎症反应[12]，降低血清中S100β蛋白的浓度，有效保护神经胶质细胞的功能[13]，最终从镇痛和抗炎两方面对患者的认知能力起保护作用。但同时，高剂量地塞米松可能对神经细胞产生毒性作用，如伤及脑部海马区，可损伤患者的工作记忆和学习能力，甚至引起脑部神经元凋亡，损害认知功能[14]。

地塞米松为长效糖皮质激素，可引起物质代谢方面的变化，从而对患者产生影响，例如地塞米松可通过促进糖原异生，减少组织细胞对血糖的摄取与利用，减慢葡萄糖的氧化分解速率，使患者的血糖升高。本研究中，术后1 d两组地塞米松组患者的血糖水平明显高于对照组，且高剂量组明显高于低剂量组，但3组患者血糖水平在术后3、5、7 d并无明显差别。文献也报道了围术期静脉注射地塞米松后出现血糖水平升高的现象[15]，而高血糖患者的POCD发生率明显升高。本研究结果显示，患者的血糖水平与其MMSE分值呈中度负相关，说明血糖水平升高可能是Dex-H组POCD的发生率明显高于Dex-L组的部分原因。因此，术前静脉注射低剂量地塞米松能降低宫颈癌根治术后老年患者POCD的发生率，保护认知功能。

本研究的局限性：患者短期内进行多次MMSE测试，被测者可能会由于熟悉测试题目，出现学习现象。本研究使用平行等同形式进行MMSE测试，以降低这种学习现象的影响。此外，本研究结果仅为术后早期患者的认知功能变化，地塞米松处理对患者术后长期POCD发病率的效果仍有待继续追踪随访研究。