幕上自发性脑出血并发医院获得性肺部感染的独立危险因素分析

郑 琰， 卓凌云,2， 林 鹤， 林福鑫,2,4， 丁陈禹,2,4， 葛 新， 康德智,2,4

自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH)是指无外部因素(主要指在非外伤的情况下)的脑内血管破裂，导致血液在脑实质内聚集的疾病。在脑卒中分型中，sICH的发病率仅次于缺血性脑卒中，属脑血管病急危重症，致死致残率高[1-2]，带来的社会负担甚至高于缺血性脑卒中[2-3]。与国外相比，我国的出血性脑卒中在所有脑卒中分类中占更高的比例(18.8%～47.6%)[3]，是我国人民重大的健康负担。既往研究发现，医院获得性肺部感染(hospital-acquired pneumonia，HAP)是sICH患者最常见的院内并发症之一，发生率为15.1%～23.1%[4-6]。sICH患者于住院期间并发HAP往往预示着更差的功能预后[6-11]。探讨发生HAP的相关危险因素有助于医务人员识别高危患者，实现早诊断、早治疗，从而改善预后，降低社会负担。目前，已有多项研究[6,8-14]对sICH患者的肺部感染危险因素进行分析，但由于入组标准、研究指标、评估时机不同，目前尚未达成共识。本研究基于“自发性脑出血患者早期危险分层与提前外科干预策略的多中心前瞻性队列研究(Risa-MIS-ICH)”，拟探讨幕上sICH患者并发HAP的独立危险因素，以期为临床工作及预测模型的建立提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2014年1月-2020年3月发病的幕上sICH患者1 023例，纳入Risa-MIS-ICH研究(临床试验注册号：Clinical Trials NCT 03862729)的回顾性队列，男性692例(67.6%)，女性331例(32.4%)，发病年龄(60.32±12.65)岁(6～96岁)。入选标准：(1)急诊CT平扫或CTA检查显示幕上脑实质内sICH；(2)发病至首次CT检查的时间<48 h。排除标准：(1)血管畸形、动脉瘤及脑肿瘤等引起的颅内出血；(2)关键临床信息或检验结果缺失。

1.2 分组 HAP的诊断标准参考文献[15]：胸部X线或CT检查显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影，联合下列3种临床症候中的两种或以上：发热(体温>38 ℃)；脓性气道分泌物；外周血白细胞计数>10×109L-1或<4×109L-1。1 023例中，发生HAP 266例(26.0%)，未发生HAP 757例(74.0%)，分别纳入肺部感染组和对照组。两组中的男性患者分别为203例(76.3%)和489例(64.6%)，发病年龄分别为(61.50±13.41)和(59.91±12.36)岁。

1.3 方法 基于医院的电子病历系统收集患者的信息，包括：(1)人口学指标(性别、年龄、既往史、用药史等)；(2)发病情况(发病至入院时长、入院生命征、意识状态、生活功能等)；(3)首次CT/CTA影像学表现(脑内出血量、出血累及的脑室、出血部位、脑疝等)；(4)首次实验室指标(红细胞计数、血小板计数、白蛋白、血糖等)；(5)相关治疗情况(入住ICU病房、降颅压、抗癫痫、手术等)；(6)出院指标(住院时长和费用)等。意识状态、生活功能状态分别采用格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)及改良Rankin评分量表(modified Rankin scale，mRS)进行量化评估。所有受试者的信息以电子病例报告表的形式录入到临床试验电子数据管理系统，影像学资料均以DICOM格式保存，由接受统一培训的研究员进行判读并填写纸质评估结果。入组患者编号后单向设盲进行统计学分析。本研究聘请专业的临床协调员(clinical research coordinator，CRC)参与课题全程实践，并由宁波瑞达医药科技有限公司进行数据质量控制。

2 结 果

2.1 sICH患者并发HAP危险因素的单因素分析 单因素分析结果显示：性别、发病至入院时长、入院脉搏、意识障碍、生活功能障碍、脑实质内出血、脑室出血、脑积水、脑疝、血小板计数、血糖值、入住ICU病房、气管切开、降颅压治疗、抗癫痫治疗、激素治疗及外科手术治疗等因素在肺部感染组和对照组间差别有统计学意义(P<0.05)，其余指标两组间均衡可比(表1～3)。

表1 幕上sICH患者并发HAP的危险因素单因素分析结果(人口学特征部分)

表2 幕上sICH患者并发HAP的危险因素单因素分析结果(入院检验结果部分)

进一步探讨脑出血部位和具体手术方式对发生HAP的影响，结果显示，脑内出血累及额叶(P=0.020)、放射冠(P=0.005)、基底节区(P=0.034)，脑室出血累及任何脑室[侧脑室(P<0.001)、第三脑室(P=0.015)、第四脑室(P<0.001)]，4种手术方式中的开颅血肿清除术(P<0.001)、血肿穿刺术(P<0.001)和脑室穿刺术(P<0.001)均是sICH患者并发HAP的潜在影响因素，而内镜下血肿清除术并不能作为有力的危险因素(P=0.361)。

表3 幕上sICH患者并发HAP的危险因素单因素分析结果(发病情况和治疗过程部分)Tab.3 Univariable analysis and result of risk factors of supratentorial sICH individuals complicating HAP (onset details and theraputic measurement)

2.2 并发HAP独立危险因素的logistic回归分析 将单因素分析中P<0.05的研究因素进一步纳入多因素二元logistic回归模型(表4)，结果显示：男性、生活功能障碍、外科手术治疗是幕上sICH患者并发HAP的独立危险因素。基于回归模型构建ROC曲线(图1)，其AUC值为0.814(95%CI:0.779～0.849，P<0.001)，表明模型的拟合程度较好。

表4 幕上sICH患者并发HAP独立危险因素的多因素logistic回归分析Tab.4 Multivariable analysis of independent risk factors of supratentorial sICH individuals complicating HAP

sICH：自发性脑出血；HAP：医院获得性肺部感染。图1 幕上sICH并发HAP多因素logistic回归的ROC曲线Fig.1 ROC curve of multivariable logistic regression of supratentorial sICH individuals complicating HAP

2.3 并发肺部感染危险因素的相关文献复习 于PubMed文献库(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)中以关键词“脑出血”“肺部感染(肺炎)”和“危险因素”检索近10 a发表的文献并进行复习(表5)。既往研究显示，气管插管/切开、机械辅助通气、吞咽功能障碍(误吸)、留置营养管、大量ICH体积、神经功能不良(根据GCS/mRS/NIHSS评分评估)、外科手术治疗等是报道较多的HAP危险因素[6,8-14]，报道较少的危险因素有高龄[14]、男性[11]、黑种人(vs白种人)[8]、吸烟、酗酒、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)病史、发病前生活依赖(mRS≥3)、发病-入院时间(负相关)[12]、幕下ICH(vs幕上)、并发脑室出血[14]、更高的ICH评分、中线移位≥4 mm[10]、深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)事件[8]等。

表5 sICH患者并发HAP(或全因感染)相关独立危险因素的多因素分析文献回顾Tab.5 Literature review of independent risk factors of sICH individuals complicating HAP (or all-cause infection events)

3 讨 论

sICH患者并发HAP加重了病情，给社会带来沉重的经济负担。本研究中sICH患者并发HAP的发病率为26.0%，与文献报道相近[4-6,8-14]。为探讨幕上sICH患者并发HAP的独立危险因素，本研究基于“Risa-MIS-ICH”的研究发现：男性、意识障碍、生活功能障碍、采用药物降颅压治疗及外科手术治疗是幕上sICH患者并发HAP的独立危险因素，临床上应加强对此类人群的监测。

意识障碍和吞咽困难被认为是患者发生HAP的危险因素。此类患者易吸入呕吐物或口腔分泌物，从而产生吸入性肺炎或因久卧发生坠积性肺炎。此外，机械辅助呼吸污染和交叉感染所致的医源性感染，以及治疗中因使用皮质类固醇激素合并的二重感染也是常见的原因。复习文献发现，气管插管或切开、机械辅助通气、吞咽功能障碍(误吸)、留置营养管、大量脑出血、神经功能不良、外科手术治疗等是报道较多的危险因素。本研究结果与上述观点基本一致[7-14]。基于我国大样本的卒中数据库，现已建立sICH患者并发HAP评分的预测模型，该模型在回顾性验证组中表现出优异的预测准确性，但其有效性仍有待前瞻性研究进一步检验[14]。

然而，由于不同危险因素之间往往存在相互作用，因此基于不同人群或不同方法建立的模型应有所不同。多中心研究发现，年龄(正相关)、吸烟、酗酒、深部脑出血(vs脑叶出血)、幕下脑出血(vs幕上)、DVT事件、COPD、黑种人(vs白种人)，以及发病至入院时间(负相关)与HAP的发生相关[8,10,12,14]。本研究发现，男性较女性更易发生HAP，与文献报道一致[11]。原因可能是男性吸烟、酗酒和COPD的患病率均高于女性，而用药依从性低于女性。因此，发生HAP的高风险实际为上述因素综合的人口学体现。本研究中此类因素未被纳入多因素回归分析中，故性别可能为上述部分危险因素的混杂因子。目前，两组大样本(均>2 000例)回顾性分析的结论存在争议[11,15]，性别是否作为确切危险因素尚无定论。除前述因素外，本研究还显示，采取药物降颅压治疗也是并发HAP的独立危险因素，该治疗方向实际上是颅内压增高的间接征象，是出血量大或脑水肿明显和发生脑疝等因素的综合结果，这与Lindner等[10]的研究结果一致。该研究认为，颅脑影像中中线偏移>4 mm为发生HAP的独立危险因素，中线偏移的本质为分布不均的颅内压升高。因轻症患者无需行有创颅内压监测，故精确的颅内压数值与sICH患者并发HAP的关系缺乏相关研究，仅能通过药物使用情况、影像学指标进行间接评估。以上因素均需未来进行大样本、前瞻性的研究进一步排除相关研究偏倚和混杂因子。

针对HAP的预防，相关指南建议，经口进食前对患者进行吞咽筛查以降低肺炎风险，类似的临床经验，如半卧位、口鼻无菌操作(吸痰、雾化等)、经鼻空肠营养管进食也可预防部分HAP[16]。实际上这些措施远远不够，sICH患者并发HAP的独立危险因素多为早期观察指标(如性别、意识障碍、降颅压和手术治疗等)，后续增加的治疗变量不能作为强有力的危险因素，且意识障碍患者口咽分泌物的吸入和坠积效应无法预防，故本研究总结的独立危险因素的意义主要在于识别高危人群、并通过早诊早治的方法改善预后(其相关性仍待研究)。

本研究存在一定的局限性：(1)涉及的统计指标不完全，或缺少相关新颖的指标，如HAP的高发时期(入院至感染时长)、严重程度和病原菌谱分析，以及是否使用机械通气、留置胃管和误吸事件，均未详细记录。因此，该类可疑危险因素和病原分类并未纳入统计学分析，导致无法行全因分析，并进一步在多因素回归中排除混杂干扰因素。(2)缺乏更高级的统计学方法和深度分析或类似疾病的横向比较，如结合现有的评分量表[15]建立相关HAP危险因素模型，并对其可靠性进行相关验证，或使用人工智能算法或倾向性分析等复杂方法。(3)采用回顾性研究设计，信息偏倚难以避免，但通过医院的电子病历系统获取信息，在一定程度上减小了信息偏倚对研究结果的影响。此外，本研究结果尚需在前瞻性队列研究和其他人群中进一步验证。