多发性骨髓瘤患者肾损害预测模型的建立与验证

刘莹莹 崔莉 卜泉东 郭丹丹 谷晓娟 胥雪玲 刘雪梅

(青岛大学附属医院肾病科，山东 青岛 266003)

多发性骨髓瘤(MM)是血液系统第二位常见恶性肿瘤[1-2]，患者骨髓中异常增生的浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白或其片段，易对肾脏造成损害[3-4]。多达20%～50%的MM患者在初次确诊时即伴有肾损害(RI)，部分患者在治疗过程中出现RI，大约5%～10%的患者需要进行透析治疗[5]。研究显示，在MM患者中肾功能的逆转程度是比浆细胞对化疗的反应能力更为重要的决定其预后的因素[6]。初诊时伴有RI者经积极治疗后可获得与肾功能正常患者同样的疗效[7]。有研究采用多因素Logistic回归分析研究MM患者RI的危险因素，但有关MM患者RI预测模型的相关报道较少[8-9]。本研究通过对本院初诊MM患者的临床资料进行回顾性分析，建立并验证针对MM患者并发RI的预测模型，为MM患者RI的早期防治提供重要的参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年6月1日—2019年10月31日于我院各科确诊为MM患者作为研究对象。纳入标准，符合MM诊断标准的初诊患者[10]。排除标准：①已行化疗患者；②近3个月有肾毒性药物使用史者；③存在低血容量者；④近1月内合并感染性疾病者；⑤既往有肾脏病病史者；⑥存在尿路梗阻者；⑦基线资料不完整者。依据IMWG和NCCN指南标准将血肌酐≥176.8 μmol/L作为患者发生RI的依据[10-11]。将所有患者分为RI组和非RI组。本研究经过了青岛大学附属医院伦理委员会审核批准(QYFYWZLL 25967)。

1.2 研究方法

收集患者的一般资料，包括患者的性别、年龄；收集患者初诊时的实验检测指标，包括血肌酐、血免疫球蛋白轻链κ/λ比值、尿隐血、尿蛋白、校正血清钙、血红蛋白、血尿酸、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、尿密度、总胆固醇、三酰甘油、血球蛋白、血白蛋白。校正血清钙由血清总钙(mmol/L)-0.025×血清白蛋白浓度(g/L)+1.0(mmol/L)进行计算得到。建立数据库。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 MM患者基本资料

根据预测模型国际规范指南标准[12]，将2012年6月1日—2017年12月31日确诊的MM患者672例纳入训练组，将2018年1月1日—2019年10月31日确诊的MM患者286例纳入验证组。参考相关文献报道[13-14]，并结合本研究可用数据，最终纳入样本量总计958例，男566例，女392例。训练组与验证组患者尿蛋白、血尿酸、乳酸脱氢酶水平比较，差异有统计学意义(z=-3.890～-3.200，P<0.05)，两组其余指标进行比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 训练组与验证组MM患者临床资料的比较

2.2 训练组两组临床资料的比较

与训练组中非RI组比较，RI组的男性、血免疫球蛋白轻链κ/λ比值异常、血尿、蛋白尿占比均比较高(P<0.01)，校正血清钙、血尿酸、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、三酰甘油水平均高于非RI组(z=-10.612～-2.547，P<0.01)，血红蛋白、尿密度水平较低(z=-7.684、-5.289，P<0.01)。而两组年龄、总胆固醇、血球蛋白、血白蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 训练组RI患者与非RI患者临床资料比较

续表(2)

2.3 MM患者并发RI预测模型的建立及其预测能力验证

单因素Logistic回归分析结果显示，性别、年龄、血免疫球蛋白轻链κ/λ比值、尿隐血、尿蛋白、校正血清钙、血红蛋白、血尿酸、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、血球蛋白以及血白蛋白为并发RI的危险因素(P<0.2)。各变量的共线性诊断方差膨胀因子均接近于1。将上述因素纳入多因素Logistic回归方程。根据AIC准则，最终将血尿酸、尿蛋白、血红蛋白、球蛋白、血免疫球蛋白轻链κ/λ比值、校正血清钙、尿隐血7项因素纳入构建MM并发RI的预测模型。见表3。根据回归系数分配自变量评分，并以列线图的形式显示(图1)。训练组MM并发RI预测模型的AUC为0.882(95%CI=0.849～0.914，P<0.01)(图2a),ROC分析结果显示，该模型的最佳诊断界值为0.232，诊断灵敏度为79.85%，诊断特异度为84.94%。将MM并发RI预测模型应用于验证组进行验证，MM并发RI预测模型的AUC为0.928(95%CI=0.896～0.960，P<0.01)(图2b)。将训练组的最佳预测界值应用于验证组，显示诊断的灵敏度为92.06%，诊断的特异度为78.03%。验证组Hosmer-Lemeshow检验结果显示P=0.374(P>0.05)，MM并发RI预测模型在验证组中预测概率与实际概率之间一致性较好，准确度较高。见图3。

表3 MM患者发生RI的多因素Logistic回归分析

图1 MM并发RI发生风险的列线图

a、b分别为训练组与验证组ROC曲线

图3 MM并发RI预测模型的校准曲线

2.4 临床实用性评价

决策曲线分析的结果显示，当阈概率在0.03～0.75时，患者的临床净获益均较高；当阈概率为0.232时，可使15%的患者净获益，同时借助该模型进行MM并发RI的早期诊断，可降低55%的临床干预措施。见图4。

a：预测模型的净获益分析,b：干预措施净减少分析

3 讨 论

MM对患者的肾脏造成的损害较为严重。但MM患者在RI早期可以逆转，使得生存时间得以延长[15-16]。因此，探讨MM并发RI的相关预测因素，构建其预测模型，对于MM患者的预后具有重要的临床意义。据英国一项大型研究报道显示，在其对日本、欧洲、中国和韩国的MM患者队列研究中，分别有16%、21%、24%以及33%的MM患者并发RI[17]。本研究MM患者RI的发生率为20.6%，发生率略低于上述此报道的中国MM患者队列RI的发生率，考虑可能与纳入的研究对象范围大小不一致相关。

MM患者血清中存在大量的游离免疫球蛋白轻链(FLC)[18]，其作为一种生物活性蛋白，可以激活细胞内的氧化还原反应，对肾小管上皮细胞产生直接毒性损伤[19]。而随着FLC的增多，体内的正常血清球蛋白则会相应减少。从侧面显示了MM患者体内正常血清球蛋白越少，其并发RI的可能性越大。这与本研究中的结果相一致。血液中大量FLC被肾小球滤过后，当其量超过肾小管的重吸收能力时，就会形成骨髓瘤管型，阻塞和损伤肾小管，导致RI的发生[20]。因此FLC水平是预测MM患者是否会发生严重RI的良好指标。研究表明，当患者血清FLC水平高于800 mg/L时出现严重RI的风险增加[8]。在正常情况下，不会在尿液中检测到FLC。当其超过肾脏的吸收能力时，就会形成溢出性蛋白尿,对肾小球系膜细胞、肾小管间质均具有毒性作用[21]。患者的尿蛋白越多，其越易并发RI。因此可通过早期发现MM患者尿蛋白的异常，对RI的发生进行及早识别。

本研究发现高尿酸血症是MM患者并发RI的一项预测因素，在MM肿瘤细胞大量破坏时可导致核酸分解增加，致使尿酸升高，引起肾脏内皮细胞功能紊乱、氧化应激损伤和肾间质的炎症反应，从而导致RI[22-23]。长期的高尿酸血症还可以通过激活免疫反应引起尿酸性肾病[24]，从而间接加重RI。这与SRIVASTAVA等[25]的结果相一致。

大量的骨髓瘤细胞浸润骨髓使得骨髓的造血功能低下，红细胞生成减少，导致机体贫血，而严重的贫血可引起肾组织缺血缺氧，并发一系列炎性反应，进而导致RI[26-28]。促红细胞生成素(EPO)可促使体内红细胞的生成，因其主要由肾脏间质中的特定细胞所分泌，当肾间质出现纤维化时，EPO的生成必然会相应的减少[29-30]。一项回顾性研究证明，如果MM患者存在贫血时，其血清中EPO水平可作为肾脏是否具有可逆性的独立预测因素[31]。表明贫血是MM患者并发RI的独立危险因素之一。血红蛋白越低，并发RI的可能性更大。因此，对于MM并发RI者建议积极改善患者的贫血状态[32]。而血液系统的异常，不仅表现为贫血这一种症状，MM分泌的M蛋白黏附于血小板、一些凝血因子表面及与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化和凝血酶时间，患者可出现血尿及凝血功能的异常。本研究显示，MM患者的血尿程度越重，其并发RI的可能性越大，且有研究报道显示，血尿可为MM的首发表现[33]。

MM可引起溶骨性破坏，使患者体内血钙升高，加剧肾脏血管收缩，肾脏有效灌注减少，肾小球滤过率下降，使肾脏功能受损，甚至可导致肾前性氮质血症的发生。高钙血症还可导致集合管对抗利尿激素的敏感性降低以及髓袢升支对氯化物的转运异常，造成肾脏浓缩功能下降，从而导致肾小管、集合管的功能障碍[34]。研究表明，MM患者血清钙水平与肾功能不全的发生具有一定的关系[35]。因此随着患者体内血钙水平的升高，MM患者罹患RI的风险显著增加。

本研究的优点包括：①本研究首次通过临床检验指标构建了MM患者并发RI的预测模型，可根据MM患者的情况个体化预测其发生RI的风险，可为临床早期防治RI并改善MM患者的预后提供重要的参考依据。②该模型以列线图的形式直观地呈现预测结果，操作简单，易于推广。同时本研究也存在一定的局限性：①本研究是单中心、回顾性研究，患者的病史依靠病历记录和患者调查取得，可能存在一定的信息偏倚。②本研究的样本量有限，证据级别不如多中心研究高。下一步将扩大样本量，并进行多中心、前瞻性的验证。

综上所述，本研究首次建立了MM患者并发RI的预测模型，并从多方面评估其准确性和验证的可靠性，基于该预测模型，临床医生可初步个体化地评估MM患者的预后，帮助临床医生制定进一步的预防及治疗策略，从而有效改善MM患者的预后，使患者从临床获益。