多胞胎早产儿出生后立即与延迟脐带结扎的比较

蔡志勇，刘进娣，卞洪亮，朱 敏，蔡金兰，朱相干，周文娟

(扬州大学附属盐城市妇幼保健院1.新生儿科；2.妇产科；3.超声科，江苏 盐城 224000)

延迟脐带结扎(delayed cord clamping，DCC)与立即脐带结扎(immediate cord clamping，ICC)相比，可改善胎盘输血，并能增加新生儿特别是早产儿的血容量[1]。一项Meta分析中，已经发现DCC可增加早产儿的峰值红细胞压积(hematocrit，Hct)，降低了早产儿死亡率和后期输血的需要[2]。美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和新生儿复苏方案(neonatal resuscitation program，NRP)推荐出生与断脐时间间隔30～60s[1,3]。近几十年来，由于辅助生殖技术的发展，约有3%的新生儿为多胎妊娠，且50%以上的双胞胎和90%以上的三胞胎为早产儿[4]。然而，在多胞胎DCC时由于实施该程序存在困难，以及在分娩过程中有可能需要急性输血等原因，大多数关于早产儿DCC的随机对照研究都排除了多胎妊娠[5]。尽管有几项关于DCC的研究包括多胎和单胎新生儿，但每项研究中的多胞胎新生儿数量太少，无法就DCC在多胞胎新生儿中的益处得出结论[6-8]。尽管没有文献提供足够的证据支持或反对多胞胎早产儿DCC[1]，但有些机构已对多胞胎早产儿常规进行DCC[9]。因此，我们进行了这项随机对照研究，探讨多胞胎早产儿实施DCC的效果，并比较ICC和DCC多胞胎产妇及其早产儿的预后。

1研究对象与方法

1.1研究对象

采用前瞻性病例对照研究，以2018年1月至2020年1月在扬州大学附属盐城市妇幼保健院分娩的多胞胎产妇及其早产儿为研究对象。纳入标准[10]：①多胞胎；②胎龄28+0～36+6周；③适于胎龄儿(appropriate for gestational age，AGA)，即出生体重位于同胎龄儿平均体重第10～90百分位之间；④早产儿入住新生儿重症监护病房。排除标准：①新生儿过大或过小，即出生体重低于同胎龄儿平均体重第10百分位或大于同胎龄儿平均体重第90百分位；②双胎输血综合征；③严重先天性畸形，包括先天性心脏病、膈疝等；④双胎不协调(体重差异>20%)；⑤产妇有产前出血；⑥产妇或家属拒绝参加。在研究期间，共有88例胎龄28+0～36+6周的多胞胎妊娠妇女在我院分娩。其中家属拒绝参与12例；因急诊，在分娩前与产妇或家属沟通，无法获得知情同意13例；多胞胎其中1胎宫内死亡3例；先天性异常4例；双胎输血综合征3例。因此，本研究最终纳入多胞胎早产产妇53例。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2研究方法

1.2.1随机方法

签署知情同意书后，53例产妇被随机分配接受ICC或DCC。随机方法：由非本课题组人员准备30组不透明信封，每组4个，分别装入标有“A”或“B”的纸条1张。产妇分娩前，由本课题负责人(不参与ICC或DCC的具体实施)随机抽取一组信封中的1个。如果其中纸条为“A”，则进入DCC组；如为“B”，则进入ICC组。下一次分配时，再在剩余的3个信封中随机抽取1个，按前述原则入组，直至该组4个信封抽取完后，再抽取下一组信封。同一产妇所生的所有早产儿接受相同的干预程序。最后ICC组有26例产妇，DCC组有27例产妇。

1.2.2脐带结扎方法

分娩时，计时员(非复苏研究小组成员)使用秒表，从早产儿整个身体娩出到脐带被夹紧，每隔15s大声计数一次。①DCC组：阴道分娩的早产儿放置在产妇的大腿上，剖宫产分娩的早产儿放置在产妇的会阴上，脐带夹闭至少延迟30s，但不超过60s[3]。在最初的30s内，产科医生进行了初步的复苏步骤，包括保暖、摆好体位、清理气道、擦干和刺激新生儿。对初次复苏反应良好的婴儿，脐带的夹持和切断被推迟到60s。对于初次复苏无反应或在30～60s内任何时候出现呼吸困难(如呼吸抑制、肌张力下降或心率<100次/分)的婴儿，在30s时将脐带夹闭。②ICC组：每个婴儿出生后，产科医生立即夹紧并切断脐带(<3～5s)。

两组早产儿在脐带结扎后，根据《中国新生儿复苏指南》(2016年修订)[11]，交由新生儿科小组接受进一步的护理操作。

1.2.3观察指标

出生后，所有早产儿转入新生儿科，根据其临床情况接受标准的新生儿专科护理管理。在出生4h内检查红细胞压积(Hct)，以反映分娩过程中的胎盘输血。在出生后24h内进行超声心动图测量上腔静脉(superior vena cava，SVC)流量作为婴儿全身血流的标志。SVC流量=[速度时间积分×π(SVC平均直径2/4)×心率)]/体重[12]。同时测量动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)的直径。

①产妇指标：包括年龄、产次、既往剖宫产史、妊娠次数、分娩方式、产前类固醇和产前抗生素的使用情况，以及产时估计失血量(estimated blood loss，EBL)及产后出血(postpartum hemorrhage，PPH)发生率(产后24h内出血量：自然分娩>500mL，剖宫产>1 000mL定义为产后出血[13])。②早产儿指标：胎龄、出生体重、性别、身长；复苏记录(Apgar评分和复苏要求)；临床数据(入院时的生命体征)；实验室检查数据：入院时的血糖、Hct、网织红细胞计数、峰值胆红素，以及光疗时间、输血、早发和迟发型败血症、插管、肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)治疗、脑室出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、动脉导管未闭(PDA)治疗、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生率。收集出院结局和住院时间。以上疾病的诊断均参考《实用新生儿学》[14](第5版)。在出生后8周，检查Hct和网织红细胞计数，比较两组生理性贫血的严重程度。

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1.3统计学方法

2结果

2.1两组产妇及其早产儿一般情况比较

两组产妇的年龄及经产妇、既往剖宫产、产前抗生素使用所占比例等差异均无统计学意义(P>0.05)，两组早产儿的胎龄、体重及男婴、剖宫产分娩的比例差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组产妇及其早产儿一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions of pregnant women and their preterm infants between the two

2.2两组早产儿出生时情况、入院时生命体征、实验室检查及临床结局相关指标比较

2.2.1两组早产儿出生情况比较

两组早产儿的复苏情况和入院时生命体征比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。DCC组有4例早产儿在出生后出现呼吸抑制、肤色紫绀、反应差、肌张力下降，进行了气管插管，其中1例因心率下降至45次/分，进行了胸外心脏按压，使用肾上腺素，均在30s时将脐带夹闭，并转入新生儿重症监护病房进一步治疗。

表2 两组早产儿出生时情况比较Table 2 Comparison of conditions of preterm infants at birth between the two

2.2.2两组早产儿实验室检查及超声心动图结果比较

DCC组早产儿入院时Hct高于ICC组，差异有统计学意义(P<0.05)。超声心动图检查结果，DCC组早产儿SVC的速度时间积分、直径及流量均高于ICC组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组早产儿实验室检查及超声心动图结果比较Table 3 Comparison of laboratory examinations and echocardiography results of preterm infants between the two

两组早产儿在出生后72h内需扩容的比例、峰值胆红素水平、光疗持续时间、住院时间、病死率及主要并发症等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。DCC组出生后8周的Hct和网织红细胞计数高于ICC组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3两组产妇产后相关并发症比较

两组产妇的产时失血量比较差异无统计学意义(P>0.05)，但DCC组的产后出血发生率高于ICC组，差异有统计学意义(χ2=3.902，P<0.05)，见表4。

表4 两组产妇及其早产儿相关临床结局比较Table 4 Comparison of related clinical outcomes of pregnant women and their preterm infants

3讨论

3.1多胞胎早产儿实施DCC能促进胎盘输血，降低其生理性贫血的程度

DCC能够促进胎盘输血，从而帮助新生儿的心血管和呼吸系统在娩出时完成生理过渡。在新生儿出生的最初几分钟内，DCC可促使残留在胎盘中的血液转移到新生儿体内[15]。很多研究表明接受DCC的早产儿在入院时Hct增高，提示有显著的胎盘输血，但这些研究对象多为单胎早产儿[16-18]。关于多胞胎早产儿DCC的相关研究相对较少，尽管一些研究也将多胎妊娠纳入其中，与单胎早产儿作为一个整体进行分析时，也可发现入院时Hct的差异，但其纳入的多胞胎数量非常少[7]。本研究中我们使用血液学指标(Hct)来评估胎盘输血的程度。有研究表明[12]，多普勒超声心动图可以测量早产儿的SVC血流，SVC是由左、右头臂静脉汇合形成的，用于引流从手臂、头部和大脑的血液。据估计，大约80%的血液是从婴儿的大脑回流的，因此，SVC血流量反映了脑血流量，可作为早产儿全身特别是重要脏器的血流灌注的重要指标。所以本研究同时也使用了SVC流量作为血流动力学参数来辅助评估胎盘输血的程度。本研究发现DCC组多胞胎早产儿在入院时的Hct和出生后24h SVC速度时间积分、直径及流量方面均高于ICC组多胞胎早产儿，提示在多胞胎早产儿实施DCC时也可发生明显的胎盘输血。Meta分析显示，对于早产儿，DCC能够增加其出生后6～10周的Hct和血清铁蛋白[19]。本研究中，DCC组多胞胎早产儿在8周龄时的Hct和网织红细胞计数高于ICC组，提示DCC的实施亦可降低多胞胎早产儿生理性贫血的程度。而Ruangkit等[10]关于多胞胎早产儿DCC的研究发现，在入院时Hct、出生后24h SVC流量、8周龄时Hct和网织红细胞计数以及其他相关临床结局方面，DCC组多胞胎早产儿对比ICC组未发现有显著的益处。考虑与其研究对象中几乎所有多胞胎早产儿均为剖宫产有关，而一些研究表明DCC对剖宫产新生儿的效果有限[20-21]，麻醉药物和手术操作对正常子宫收缩的干预可能也会导致胎盘输血受限[20]。

3.2多胞胎早产儿实施DCC未增加胆红素增高、光疗时间延长及体温过低等并发症的发生率

McDonald等[22]研究发现，ICC组接受光照疗法的黄疸婴儿比例少于DCC组。考虑DCC组早产儿由于胎盘输血的效果，容易导致早产儿出生后黄疸发生风险增加。但DCC对黄疸发生的影响尚无一致结论。本研究中，在DCC组多胞胎早产儿在峰值胆红素和光疗持续时间方面与ICC组差异无统计学意义。Yang等[23]的一项回顾性队列研究发现，DCC组接受光照疗法的比例与未实施DCC足月儿相比差异无统计学意义。另一个关于DCC的潜在担忧是体温过低，在本研究中，DCC组多胞胎早产儿低温发生率与ICC组比较差异无统计学意义，体现了本研究组在DCC实施过程中对于保暖等复苏措施执行较为规范，以及在实施过程中质量持续改进的重要性。

3.3多胞胎妊娠可增加产妇产后出血的发生率，而实施DCC可能会加重这种风险

有多项研究显示，DCC能够改善血液动力学稳定性，进而减少早产儿IVH、NEC及低血压的发生[24-26]。本研究中在IVH、NEC等并发症及低血压等主要临床结局方面，DCC组多胞胎早产儿与ICC组比较差异均无统计学意义，可能是因为本研究中的大多数新生儿均为晚期早产儿，其相关并发症发病率及死亡率已经很低。

Kuo等[27]在监测产妇结局的研究中，没有发现与DCC相关的产妇出血量或产后出血发生率增加。这与对早产儿DCC的系统性回顾和Meta分析的结果一致[2]。但上述报告研究对象亦多为单胎孕妇，或仅包含少数多胞胎孕妇。目前已知多胎妊娠是产后出血的危险因素[28]。有研究发现多胎妊娠产后出血的发生率在3.4%～24.0%之间[29]。在本研究中，DCC组产妇继发于子宫肌无力的产后出血发生率显著增高。多胞胎DCC组产妇产后出血发生率较高，在临床实践中将引发对多胞胎孕妇实施DCC安全性的担忧，多胞胎孕妇已有较高的出血并发症风险，DCC术中分娩时间延长可增加剖宫产手术部位的失血量，并导致多胎妊娠中过度膨胀的子宫发生子宫松弛。而且，在本研究中，42.9%(3/7)的产后出血病例发生在三胞胎的产妇。这说明多胞胎妊娠可增加产妇产后出血的发生率，而实施DCC可能会加重这种风险。

3.4本研究的优势与局限

本研究采用前瞻性病例对照设计，尽量采用规范的方法，以减少各种偏倚。首先，我们采用了分配隐藏，包括将新生儿复苏团队与复苏后患者护理团队分开，使选择偏倚的可能性减小。其次，将结果评估与分组分配实施盲法，使产生测量偏倚的可能性降低。再次，本研究所有操作人员都是项目组的同一组医生和护士，在一定程度上避免了实施偏倚。

本研究也有一定的局限性，所有产妇在分娩过程中接受了不同剂量催产素的静脉滴注，并在多胞胎中最后一个婴儿的脐带被夹闭后，给予了足量的子宫催产素(催产素或甲基麦角新碱)。但药物选择和剂量的不同可能会影响研究结果。

综上所述，在我们对多胞胎早产儿DCC的研究中，发现与ICC相比，DCC持续30～60s可显著改善胎盘输血，并降低其生理性贫血的程度。但是，DCC组多胞胎产妇产后出血的发生率增高，这提醒产科医生，在对多胞胎产妇实施DCC过程中，需更加产后安全问题。当然，本研究为单中心的研究结果，仍需进一步扩大样本量，并进行多中心研究证实。