心理干预对肺癌患者免疫功能影响的Meta分析

任宇倩 武 淑 孙丽娟

目前，肺癌仍然是全球主要的健康问题［1］。据最新发布的统计数据显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，肺癌死亡人数约为63.1万例，发病率和死亡率较高，肺癌已位居我国恶性肿瘤死亡第1位［2］。肺癌不仅给患者带来躯体上的疼痛，还会给患者带来许多心理疾病，如痛苦、焦虑、抑郁等。这不仅会对患者的生活质量产生负面影响，还可能影响患者的幸福感［3～5］。负面心理疾病主要通过影响机体的神经-内分泌-免疫轴系统，破坏患者的机体免疫功能在很大程度上促进肺恶性肿瘤的发生、发展［6］。心理干预指护理人员通过对患者开展健康促进、心理咨询、心理治疗等方式提高患者积极情绪，改善患者的生活质量。目前国内外学者对于心理干预对肺癌患者免疫功能的影响尚存争议。本研究采用循证医学Meta分析方法来探讨心理干预对肺癌患者免疫功能的影响，为临床治疗肺癌提供科学依据。

1.资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：所有关于肺癌患者心理干预的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象：病理学诊断为肺癌的患者。

1.1.3 研究方法：对照组实施常规护理，试验组在常规护理基础上实施心理干预。

1.1.4 结局指标：主要的结局指标为①CD+3，②CD+4，③CD+8，④CD4+/CD+8，⑤NK细胞。

1.1.5 排除标准：①不符合随机的临床研究；②没有对照组的研究；③心理干预措施没有做详尽描述的研究；④重复发表的文献。

1.2 文献检索 计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、维普、知网（CNKI）和万方等数据库中心理干预应用于肺癌患者免疫功能的RCT，检索时间均从建库至2021年4月。检索方式采取主题词和自由词相结合。中文检索词为“肺癌、心理干预、免疫功能”等；英文检索词为“lung cancer，psychological intervention，Immunity”等。以Cochrane Library为例，具体的检索策略如下：

#1 MeSH descriptor：［Lung Neoplasms］explode all trees.

#2（Lung Neoplasms）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Neoplasms）：ti，ab，kw OR（Neoplasms，Lung）：ti，ab，kw OR（Lung Neoplasm）：ti，ab，kw OR（Neoplasm，Lung）：ti，ab，kw OR（Neoplasms，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Neoplasm，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Neoplasm）：ti，ab，kw OR（Lung Cancer）：ti，ab，kw OR（Cancer，Lung）：ti，ab，kw OR（Cancers，Lung）：ti，ab，kw OR（Lung Cancers）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Cancer）：ti，ab，kw OR（Cancer，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Cancers，Pulmonary）：ti，ab，kw OR（Pulmonary Cancers）：ti，ab，kw OR（Cancer of the Lung）：ti，ab，kw OR（Cancer of Lung）：ti，ab，kw.

#3 MeSH descriptor：［Psychosocial Intervention］explode all trees.

#4（Psychosocial Intervention）：ti，ab，kw OR（Intervention，Psychosocial）：ti，ab，kw OR（Interventions，Psychosocial）：ti，ab，kw OR（Psychosocial Interventions）：ti，ab，kw OR（Psychological Intervention）：ti，ab，kw OR（Intervention，Psychological）：ti，ab，kw OR（Interventions，Psychological）：ti，ab，kw OR（Psychological Interventions）：ti，ab，kw.

#5 MeSH descriptor：［Immunity］explode all trees.

#6（Immunity）：ti，ab，kw OR（Immune Process）：ti，ab，kw OR（Immune Processes）：ti，ab，kw OR（Process，Immune）：ti，ab，kw OR（Immune Response）：ti，ab，kw OR（Immune Responses）：ti，ab，kw OR（Response，Immune）：ti，ab，kw.

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者分别独立阅读文献题目和摘要，判断是否符合文献纳入标准。再对符合纳入标准的文献进行全文阅读，采用Excel表格对文献进行数据提取，主要包括作者、年份、样本量、干预措施、评估时间、结局指标。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane Handbook 5.1.0的质量评价标准作为纳入文献偏倚风险的评估工具，该手册有7个项目：随机方法、分配隐藏、对研究对象和干预实施者实施盲法、对结果测评者实施盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告研究结果以及其他方面的偏倚来源。每项研究都被评估为“低偏倚风险”“高偏倚风险”或“不明确的偏倚风险”。文献质量分为3级，A级：完全满足上述质量标准；B级：部分满足上述质量标准；C级：完全不满足上述质量标准。由2名研究者独立分别进行评价并讨论达成共识，意见发生分歧时由第3名研究者进行评价。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件进行Meta分析。定量资料采用标准化均数差（SMD）作为效应指标，定性资料则采用相对危险度（RR）或比值比（RR）作为效应指标。运用卡方检验来进行异质性分析，检验水准为α=0.05，若P＜0.05且I2＞50%时，表明有统计学异质性，应分析异质性来源和原因，如无临床异质性，釆用随机效应模型进行合并分析。若P≥0.05，I2≤50%，则表明纳入文献间无异质性或异质性较小，则釆用固定效应模型进行Meta分析。如有明显的临床异质性采用亚组分析或敏感分析等方法进行处理，或只进行描述分析。

2.结果

2.1 文献检索结果 初检索相关文献119篇文献，通过阅读标题、摘要和全文后，最终纳入8篇研究［7～14］，包含621例患者，流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征 纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 文献质量评价 本研究纳入的8［7～14］项研究质量均为B级。8项研究均为随机对照临床试验，其中4项研究［9，10，12，14］分别采用随机数表法分组，1项研究［8］按照入院单双次序分组，3项研究［7，11，13］提及随机但未描述具体方法，所有研究均未实施分配隐藏和盲法。纳入文献的质量评价如图2。

图2 文献偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 CD+3Meta分析：所纳入的8篇研究中都报道了CD+3水平，共621例患者，其中试验组316例，对照组305例。各研究间有统计学异质性（I2=93%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义［MD=3.72，95%CI（0.05～7.39），P=0.05］。逐一剔除文献进行敏感性分析，剔除［7］后异质性降低（I2=61%，P=0.02），采用随机效应模型行Meta分析，结果显示：与对照组比较，心理干预可以改善肺癌患者CD3+水平，差异有统计学意义［MD=4.92，95%CI（2.76～7.08），P＜0.00001］，见图3。

图3 纳入研究CD3+水平比较森林图

2.4.2 CD+4Meta分析：所纳入的8篇研究中，有6项研究［7，8，10，12，13，14］报道了CD+4水平，共401例患者，其中试验组206例，对照组195例。各研究间有统计学异质性（I2=91%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义［MD=3.38～95%CI（-0.96，7.73），P=0.13］。逐一剔除文献进行敏感性分析，排除［8］后异质性降低（I2=72%，P=0.006），采用随机效应模型行Meta分析，结果显示：与对照组比较，心理干预可以改善肺癌患者CD+4水平，差异有统计学意义［MD=4.76，95%CI（1.36～8.16），P=0.006］，见图4。

图4 纳入研究CD4+水平比较森林图

2.4.3 CD+8Meta分析：所纳入的8篇研究中，有5项研究［7，8，9，13，14］报道了CD+8水平，共376例患者，其中试验组191例，对照组185例。各研究间有统计学异质性（I2=81%，P=0.0003），随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组比较，心理干预无法改善肺癌患者CD8+水平，差异无统计学意义［MD=-0.89，95%CI（-2.88～1.11），P=0.38］，见图5。

图5 纳入研究CD8+水平比较森林图

2.4.4 CD+4/CD+8Meta分析：所纳入的8篇研究中，有5项研究［8，11，12，13，14］报道了CD+4/CD+8水平，共301例患者，其中试验组155例，对照组146例。各研究间有统计学异质性（I2=86%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组比较，心理干预无法改善肺癌患者CD4+/CD8+水平，差异无统计学意义［MD=0.03，95%CI（-0.22～0.28），P=0.80］，见图6。

图6 纳入研究CD+4/CD+8水平比较森林图

2.4.5 NK细胞Meta分析：所纳入的8篇研究中，有4项研究［8，9，10，12］报道了NK细胞水平，共334例患者，其中观察组169例，对照组165例。各研究间有统计学异质性（I2=96%，P＜0.00001），随机效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义［MD=3.80，95%CI（-0.04～7.63），P=0.05］。排除［9］后异质性降低（I2=76%，P=0.02），采用随机效应模型，Meta分析结果显示：与对照组比较，心理干预可以改善肺癌患者NK细胞水平，差异有统计学意义［MD=2.03，95%CI（0.12～3.94），P=0.04］，见图7。

图7 纳入研究NK细胞水平比较森林图

2.5 发表偏移评估 发表偏倚是影响Meta分析质量的一个重要因素，常用漏斗图的对称与否判断是否存在发表偏倚。针对纳入文献量较多的结局指标（CD3+）绘制漏斗图，以纳入研究免疫指标的MD值作为横坐标，以SE（MD）值作为纵坐标，利用软件绘制漏斗图，结果显示漏斗图两侧不对称，考虑纳入文献存在发表偏倚的可能性较大，见图8。

图8

3.讨论

3.1 文献方法学质量评价 本研究纳入的8项研究质量均为B级。8项研究均为随机对照临床试验，其中4项研究［9，10，12，14］采用随机数表法分组，1项研究［8］按照入院单双次序分组，3项研究［7，11，13］提及随机但未描述具体方法，所有研究均未实施分配隐藏和盲法，一定程度上增加了偏倚风险。倒漏斗图形左右不对称，表明所纳入研究可能存在一定的发表偏倚。

3.2 心理干预可改善肺癌患者免疫功能 肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康威胁最大的恶性癌症之一。患者在诊断、治疗等过程会产生许多心理健康问题，如焦虑、恐惧、痛苦等。不良的心理健康问题会加重疾病的恶化，降低患者的免疫功能［15，16］。人体的细胞免疫主要是由T淋巴细胞介导的免疫应答［17］。T淋巴细胞主要分为CD3+、CD4+、CD8+等细胞亚群。有研究显示，心理干预可以改善癌症患者的免疫功能［18～21］。本研究对筛选后纳入的8篇RCT进行分析，主要观察心理干预对肺癌患者免疫功能相关指标的变化。研究结果显示，肺癌患者CD3+、CD4+、NK细胞比值干预组均高于对照组，提示肺癌患者经心理干预后，能促进CD3+、CD4+、NK细胞的增殖，提高患者的免疫功能。但是两组患者CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义，原因不明，有待进一步研究。

3.3 本研究仍存在局限性 ①纳入研究存在一定的区域限制，存在一定种族偏倚，影响分析结果；②纳入研究均未采用盲法或分配隐藏法，可能会导致实施性偏倚和测量性偏倚；③本次纳入研究的样本量较少，还需要进一步开展大样本的、多中心，设计严谨的随机对照试验进行验证。