慢阻肺急性加重期合并肺栓塞临床预测的研究进展

朱鸿丹 刘 向 杨志春 范敏娟

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种常见的呼吸道疾病，以“发病率高、死亡率高”著称，最常见的肺部症状包括呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰，其肺部症状急性恶化阶段又被称为慢阻肺急性加重期（Acute Exacerbation Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）［1］。肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）是静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolic Events，VTE）的一种，是继心梗及中风之后第三大心血管疾病死亡原因［2］。基于炎症、内皮损伤、凝血及纤溶系统变化等基础，COPD患者中肺栓塞的发病率很高，尤其是COPD急性加重期的患者［3］。现有的报道关于AECOPD期间肺栓塞患病率的研究，研究方法和结果差异很大，但其仍具有较高的发病率和病死率。相关研究数据显示，临床诊断为AECOPD的患者中肺栓塞患病率在3.3%～29.1%之间［4］，合并肺栓塞的同时也增加了AECOPD患者的病死率。

随着医学上诊疗技术的提高，临床对AECOPD合并肺栓塞的诊断率也有所提高。因为AECOPD患者的临床表现与肺栓塞极为相似，Wells和Geneva评分对COPD患者肺栓塞的诊断准确性较差；CTPA是目前诊断肺栓塞的金标准，但由于无法在基层医院推广应用，而且慢阻肺患者以老年人居多，长期缺氧易合并多器官功能损伤，尤其是合并潜在的肾功能不全，不能耐受CTPA检查，导致在临床中难以鉴别AECOPD

与肺栓塞。因此，慢阻肺急性加重期合并肺栓塞的诊断仍是一项临床挑战，积极寻求有效的评估方法，及时进行诊疗尤为重要［5，6］。本文对慢阻肺急性加重期合并肺栓塞患者的部分实验室预测指标研究进展进行阐述。

1.D-二聚体

D-二聚体是纤维蛋白产生、分解和内源性纤维蛋白溶解活性的特异性标志，临床上主要用于静脉血栓栓塞的诊断，D-二聚体的升高还与各类慢性炎症性疾病相关［5］。既往有研究显示D-二聚体水平在稳定期COPD患者中与健康对照组无明显差异［7］；但COPD疾病本身有时可能也会导致D-二聚体的假阳性，有病例对照研究就表明COPD患者的血液高凝状态与较高的D-二聚体水平是相关的，且在急性加重期患者D-二聚体的水平更高，若再合并肺栓塞，则D-二聚体水平升高更显著［8，9］。因此，用D-二聚体诊断AECOPD患者肺栓塞的有效性尚有争议。同样在Somayeh Sadeghi和Cheng Z的研究中［5，10］，单用D-二聚体浓度并不能很好的诊断出肺栓塞，若结合Wells评分可使诊断的可靠性升高，且D-二聚体+Wells评分对AECOPD患者肺栓塞的预测价值高于D-二聚体+改良的Geneva评分。由此看来，D-二聚体联合其余指标或许能更有效地鉴别出AECOPD合并肺栓塞的患者。此外，Xiong W等通过比较目前全球公认的几种肺栓塞预测算法在AECOPD合并肺栓塞患者中预测肺栓塞的能力，最终确定PEGeD算法是目前预测AECOPD患者合并肺栓塞的最佳算法［11］。按照PEGeD算法，用Wells评分将AECOPD患者合并肺栓塞的概率分为低、中、高三个等级，其中概率低等、D-二聚体水平低于1000ng/ml或者概率中等、D-二聚体水平低于500ng/ml的AECOPD患者可排除肺栓塞。

2.单核细胞与大血小板比值（Ratio Of Monocytes To Large Platelets，MLPR）

组织因子（Tissue Factor，TF）是凝血级联反应的关键元素，TF途径在止血和血栓性炎症疾病中起中心作用，而单核细胞又是血液组织因子的主要来源，同时还能释放具有促凝活性的单核细胞胞外陷阱，由此可见，人血单核细胞具有显著的血栓形成特性［12，13］。将单核细胞和炎症、血栓生成联系起来的重要机制是血小板-单核细胞间的串扰导致的单核细胞-血小板聚集（Monocyte Platelet Aggregation，MPA）［14］。有研究观察到肺栓塞患者平均血小板体积（Mean Platelet Volume，MPV）增加，大量证据也支持血小板功能与血小板体积的相关性，提示大血小板比小血小板在功能上更重要［15］。因此，考虑到单核细胞、大血小板及MPA在血栓形成中的作用证据，单核细胞与大血小板比值（MLPR）被用于预测AECOPD患者肺栓塞的发生。BIALAS AJ的研究发现，MLPR作为血栓形成标志物，对于AECOPD怀疑肺栓塞的患者，其诊断准确性与CTPA之间有很好的一致性，曲线下面积（Area Under The Curve，AUC）为0.945，灵敏度为100%，特异度为85.7%，是一种可靠、简便、廉价的检测方法［14］。目前MLPR在AECOPD合并肺栓塞患者中的相关临床研究数量有限，但已有研究均表明MLPR可作为一种有用的生物标志物，用于选择可能需要进一步使用影像技术诊断肺栓塞的患者。

3.红细胞分布宽度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）

RDW是一种反映红细胞体积大小变化的指标，高于参考值范围提示存在红细胞大小不等，通常与其他实验室指标相结合用于血液系统疾病的诊断［16］。近年来，许多证据证明RDW在心血管疾病、慢阻肺、静脉血栓栓塞、肺炎、癌症、糖尿病、肝肾衰竭等疾病以及其他急慢性疾病中也很常见［17］。Wang J认为COPD合并肺栓塞患者RDW水平升高可能与慢性炎症导致的红细胞无效生成有关［18］。一些对影响呼吸道疾病因素的综合综述则表示，长期低氧血症导致的内源性促红细胞生成素对缺氧的强烈反应可能是引起RDW在慢阻肺合并肺栓塞患者中升高的原因，此外氧化应激也被认为是引起RDW变化的一个重要因素，并与心肺的血栓性疾病相关［19］。近期的一项回顾性分析得出，红细胞分布宽度标准差（Standard Deviation Of Erythrocyte Distribution Width，RDWSD）在COPD合并肺栓塞的患者中显著增加，其预测肺栓塞的AUC值为0.737，以44.5作为临界值，敏感性为80%，特异性为64.7%；RDW-SD联合D-二聚体的预测准确率更高，以0.266为最佳临界值，敏感性为87.5%，特异性为83.5%［18］，这提示RDW有助于预测COPD合并肺栓塞的发生。不过，在COPD急性加重期患者中，RDW的预测价值尚缺少证据。到目前为止，RDW与COPD合并肺栓塞之间的关系也是一个相对研究较少的领域，RDW在该类患者中的诊断作用可能有限，但许多研究表明其在呼吸系统疾病的预后中具有广阔的应用前景，这或许是一个更有意义的研究方向。

4.嗜酸性粒细胞及嗜酸性标志物

嗜酸性粒细胞通过强大的内源性凝血酶生成作用导致血管内血栓形成，具有广泛的促凝作用［20］。国外有学者通过回顾性、多中心、观察性研究证明了嗜酸性粒细胞与深静脉血栓栓塞及其复发的相关性，在多变量分析中，持续性嗜酸性粒细胞增多是深静脉血栓栓塞短时间复发的唯一变量［21］。国内一项队列研究也证实了嗜酸性粒细胞增多是深静脉血栓栓塞的潜在危险因素［22］。不仅如此，嗜酸性粒细胞也被报道在过敏、炎症、感染和肿瘤疾病等情况下均发挥着重要作用，包括慢阻肺患者［23］。Zhang Y等采用回顾性研究发现血液嗜酸性粒细胞在AECOPD住院患者中增多，可作为AECOPD患者的生物标志物，同时还可用于预测全因死亡风险［24］。当嗜酸性粒细胞被激活时，四种嗜酸性粒细胞分泌蛋白——嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（Eosinophilic Cationic Protein，ECP）、主要碱性蛋白（Major Basic Protein，MBP）、嗜酸性神经毒素（Eosinophil-Derived Neurotoxin，EDN）和嗜酸性过氧化物酶（Eosinophilic Peroxidase，EPX）被释放到血液中。基于此，有学者试图用嗜酸性粒细胞活化标志物来鉴别慢阻肺急性加重期患者伴或不伴肺栓塞［25］，在其病例对照研究中，AECOPD组及AECOPD合并肺栓塞组患者这4种蛋白的水平均高于健康对照组，但两组间这些蛋白的水平没有观察到显著差异，这证实了AECOPD患者中嗜酸性粒细胞被激活，而在合并肺栓塞的患者中没有明显的进一步激活；四种蛋白中酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）是区分AECOPD或AECOPD合并肺栓塞患者与对照组的最佳标志物。有大规模流行病学方法研究也确定ECP是血栓事件的独立和预测性危险因素［20］。综上可见，单纯嗜酸性粒细胞增多对于AECOPD合并肺栓塞患者的预测价值尚缺少证据，而嗜酸性粒细胞活化标志物在进一步鉴别AECOPD患者合并或不合并肺栓塞作用有限。

5.细胞因子

慢阻肺患者尤其在急性加重期，促炎反应和抗炎反应均加强，以促炎反应为主［26］，肺巨噬细胞数量增加，炎症介质释放水平也增加，这也是促成COPD患者易发肺栓塞的一个重要因素。细胞因子是多功能的内源性介质，协调了导致血栓形成或溶解的炎症反应，有实验模型揭示了一些细胞因子，如干扰素-t、白介素（Interleukin，IL）-6、IL-17a、IL-9、IL-1等的促血栓形成活性及IL-10、IL-8、肿瘤坏死因子等的促血栓溶解作用［27］，可见细胞因子在慢阻肺炎症反应及血栓形成、溶解方面扮演着重要角色。Yunhong Zhang等在对深静脉血栓形成患者的microRNA微阵列分析和体内外实验分析中发现，IL-6通过受miR-338-5p负调控表达增加，进而促进深静脉血栓的形成［28］。国内有学者研究发现慢阻肺急性加重期患者及慢阻肺稳定期患者血清IL-38均高于健康对照组，且AECOPD患者血清IL-38水平高于稳定期COPD患者［29］。进一步研究发现单纯AECOPD患者IL-38水平明显高于AECOPD合并肺栓塞患者，说明了IL-38可通过抑制炎症作用减轻AECOPD患者的高凝状态，其水平降低是AECOPD合并肺栓塞的危险因素。该试验以52.1ng/L作为IL-38临界值，预测AECOPD合并肺栓塞敏感性为70.9%，特异性为69.2%［30］。各种细胞因子的抗炎、促炎作用有据可循，但是否均可用于AECOPD合并肺栓塞患者的诊断尚未完全得以证实。

6.其他指标

平均血小板体积（Mean Platelet Volume，MPV）和血小板分布宽度（Platelet Distribution Width，PDW）均是血小板活化的标志，目前研究血小板活性在慢阻肺或肺栓塞患者中的文献相对很少。Füsunᶊahin的对照研究和Angelo Zinellu的系统回顾和荟萃分析均得出了MPV、PDW在AECOPD组与健康对照组之间无显著差异的结论［31，32］。在稳定期COPD患者中，Maofeng Wang等人证明了在伴有肺栓塞的COPD患者中PDW更高，且与肺栓塞的风险相关［33］，但在急性期COPD患者中暂时缺少研究。

微小RNA（MicroRNA，miRNAs）这种内源性、非编码的小RNA分子在细胞增殖、分化、代谢、衰老、凋亡等生物学过程中发挥着重要作用，从而参与各种疾病的发病机制［34］。miRNAs的差异性表达与许多疾病相关，国内有学者研究发现MiR-1233和MiR-134在AECOPD合并肺栓塞患者血清中的表达水平明显高于AECOPD及稳定期COPD患者，AUC分别为0.884和0.931，在AECOPD合并肺栓塞患者的早期诊断中具有较高的临床价值，或可作为临床鉴别AECOPD伴或不伴肺栓塞的潜在生物标志物［35］。

既往有研究发现内皮素1（Endothelin-1，ET-1）及组织型纤溶酶原激活物（Tissue-Type Plasminogen Activator，t-PA）在肺栓塞患者中表达升高，于是有学者对AECOPD患者研究发现AECOPD合并肺栓塞组患者ET-1及t-PA水平明显高于单纯AECOPD组及健康对照组，且有助于AECOPD合并肺栓塞患者的早期诊断及病情评估［36］。此外，心肌酶、前列环素、PCT、血气分析部分参数（PaO2、PaCO2、pH），以及各种氧化、炎症、凝血、纤溶等相关指标均有被用于AECOPD合并肺栓塞的预测，在AECOPD合并肺栓塞的诊断中均具有重要意义。

7.讨论与展望

AECOPD患者合并肺栓塞的诊断非常重要，延误诊断将关系到治疗及不良预后。学者们正在积极寻找能够方便、准确诊断出AECOPD合并肺栓塞的实验室指标，以减少进一步的影像学检查，甚至有医生期望能用简单的血细胞计数诊断AECOPD合并肺栓塞，而基于疾病本身的复杂性及综上阐述可以看出，想要通过单一指标诊断AECOPD合并肺栓塞基本是很难实现的。目前很多关于AECOPD合并肺栓塞的临床特征及危险因素分析资料均提示，许多临床特征及危险因素有助于AECOPD患者肺栓塞风险的识别，因此通过多因素预测AECOPD患者合并肺栓塞可行性也许更高。